（二）体质分类的差异性和体质因素的关联性

在学会标准中，对9种体质按照总体特征、形体特征、常见表现、心理特征、发病倾向和对外界环境适应能力6个方面分别予以介绍，给人们的感觉是，各种体质皆可借以泾渭分明地区别开来。不过，由于9种体质五方面内容是通过经验决策确定下来的，因而这个标准的合理性和科学性本身就需要证明。其中涉及两个最关键的问题：

1.体质分类的差异性如何区分  体质分类的差异性，是指不同体质借助各自分类指标区分开来的客观性和排他性。以“形体特征”为例，学会标准确定气虚质与阳虚质的指标均为肌肉松软不实，阴虚质为体形偏瘦，痰湿质为体形肥胖，腹部肥满松软，湿热质形体中等或偏瘦，血瘀质胖瘦均见，气郁质形体瘦者为多。由此可见，各种体质的形体特征大都互有交叉和重叠，不是界限分明、绝对排他的。形体特征比较典型的痰湿质，古今公认为肥胖体形，但反过来形体肥胖者未必都是痰湿质。王琦团队的研究已经证明，肥胖人有肥胖痰湿体质和肥胖非痰湿体质两类人群^[8]。痰湿质尚且如此，其他体质的体形特征便更不典型了。因而所谓体质的“形体特征”多半是模糊和不分明的。

关于体质的“常见表现”，实际参酌了疾病状态下的气虚证、阳虚证、阴虚证、痰湿证、湿热证、血瘀证和气郁证（肝郁证）的诊断指标，只不过删除了与疾病有关的诸证的诊断指标。这就出现一个有待澄清的问题，体质与证（通常误称为证候）究竟是什么关系？有无区别？可以注意到，几乎所有的体质研究者均强调体质与证不同。何氏直截了当地批评说：有的作者有意无意地把体质和病证扯为一谈。如阴虚、阳虚、痰湿、湿热、气虚、瘀血等本是一些“证”的名称，其尾添上个“质”字，并没改变其内涵。这样，人们很自然地把体质和病证等同起来，体质也就失去了它自身的特定涵义和研究价值^[3]。换个角度他却认为，正是藏象、气血津液等构成了体质学说的理论基础^[11]。强调体质又离不开同样作为证的理论基础的藏象和气血津液，最终还是与证脱离不了干系。可以说，几位有建树的体质研究专家都在这个问题上显得非常无奈和纠结（后续专门讨论）。尚需指出，参照体质分类确定的“常见表现”，在实际生活与医疗实践中，虽然可以发现较为典型的某种体质，但多数人的体质特征是不典型的^[10]。既然如此，又是依据什么把大多数体质特征不典型的人十分准确地划分为9种类型呢？此外，体质“常见表现”中诸如胸闷、易生痤疮、易带下增多、神情抑郁、哮喘、风团、咽痒、鼻塞等，已经超出体质指标的范围，等于把疾病状态下的症状混同体质的“常见表现”。如果将这些处于疾病状态下的可见症状排除掉，体质特征不典型者将更多，区分体质类型将愈加困难。

“心理特征”方面的情况基本也是如此。学会标准明确气虚质性格内向，不喜冒险；阳虚质性格多沉静、内向；阴虚质性情急躁，外向好动，活泼；痰湿质性格偏温和，稳重，多善于忍耐；湿热质容易心烦气躁；血瘀质易烦，健忘；气郁质性格内向不稳定、敏感多虑。可以看出，气虚质与阳虚质和气郁质、阴虚质与湿热质和血瘀质、平和质与痰湿质之间的心理特征相同或互有交叉，如果其他指标也不典型，体质之间如何区分？特别需要指出，在9种体质与9种心理特征之间建立这样的对应关系，其客观依据又是什么？通过什么研究证实的？

关于“发病倾向”的问题也大同小异。认为气虚质易患感冒、内脏下垂等病；湿热质易患疮疖、黄疸、热淋等病。诸如此类，建立这样的因果关系，不能靠想当然，一定要通过科学研究予以认定。如果有谁做过体质与疾病因果关系长期的流行病学调查，就应出示相关数据和证据；假使未做，这些“发病倾向”便有待逐一研究证实，否则是靠不住的。

总体说来，体质类型若确实存在，其差异性不会是单一或少数指标决定的。这种差异性应是多因素共同表征的，是基于关联性的差异性。鉴此，不应采用简单的方法区分综合特征，必须运用反映综合特征的方法把不同体质区别开来。更为重要的是，在多数人体质表观信息不典型的情况下，如何把体质分类客观建立起来和区别开来，这是体质研究最棘手，一开始就应着力解决的问题。遗憾的是，所有的体质研究均淡化了这一点。

2．单一体质各因素的关联性问题  体质内部各因素的关联性，是指每一种体质按照总体特征、形体特征、常见表现、心理特征、发病倾向和对外界环境适应能力6个方面确定的判定指标之间的关联关系，以及某一特征中若干指标间的关联关系。《中医体质分类与判定》的颁布，似乎已经解决了这些问题，其实并非如此。

以气虚质为例，学会标准确定有肌肉松软不实（形体特征）、气短懒言（常见表现）、性格内向（心理特征）、易患内脏下垂（发病倾向）和不耐风寒（对外界环境适应能力）等，从客观性和科学性角度，可以提出这样的质疑：将这些指标归纳到气虚质之下，有事实依据吗？如果仅仅有临床经验依据，显然是不够的。在同一项指标中，如“常见表现”则有平素语音低弱，气短懒言，容易疲乏，精神不振，易出汗，舌淡红，舌边有齿痕，脉弱多个具体指标，这些指标之间有紧密的关联关系吗？又是凭什么确定的？诸如此类，在单一体质各项特征之间、单一特征具体指标之间，相互关系的建立均未经严密、科学地论证。

中医界在诊疗和研究的各个环节上，习惯以经验决策代替科学决策。经验非常重要，但其局限性不可忽视。针对《中医体质分类和判定》标准，在6项指标之间、各指标内的具体指标之间，首先需要证明它们是否存在“啤酒与尿布”的关联关系，然后再确认相互关联的逻辑基础，进而为标准制定提供有力证据。显然，现行体质标准尚未经历这样的研究和锤炼过程。综上所述，《中医体质分类和判定》存在问题甚多，许多关系和因素是不确定的，有待系统证明。现在看来，学术界不适当地夸大了这一标准的作用、价值和科学性，借以开展的延伸研究必然暴露出许多先天不足。因此，现阶段尚不宜将中医体质学说拔高到中医体质学的高度。

二、《中医体质分类和判定》标准问题

如同辨证论治一样，中医体质分类的规范化、标准化和定量化十分重要，是开展体质学说理论和应用研究的基本前提条件。中医体质分类的规范化、标准化和定量化是一个循序渐进的过程，但这个过程显得过于漫长。经过历代医家和现代中医学者的不懈努力，中华中医药学会于2009年颁布了《中医体质分类与判定》的标准，规定了中医体质的的术语、定义、9种中医体质基本类型、中医体质类型特征和中医体质分类判定标准。标志着中医体质分类规范化、标准化和定量化已经臻于完善，开始进入应用、再评价和修订的后续发展过程。时过5年，该标准的示范作用已经显现，特别是在拓展中医体质流行病学调查方面，治未病（亚健康状态）的临床实践方面，正在推广应用过程当中，并且影响也越来越大。

不过，考察中医体质分类的历史过程，全面收集、归纳和分析现代专家学者有关中医体质的具体分类方法，就会发现古今各种体质分类差异甚大。特别是近几十年来，中医体质分类方法层出不穷，种类繁多。学会标准虽在各种体质分类方法基础上实现了统一规范，然而因众多分类方法称谓五花八门，单一与复合体质交叉并存，许多体质或有或无，应用频次相差悬殊，指望学会标准一蹴而就是不可能的。在学会标准颁布5年之后，客观地评价其利弊得失，无疑是必要的。对众多体质分类方法进行统一规范，应当首先确定公认、客观、科学的规范原则和方法，这是确保体质分类合理规范的关键。因为学会标准是按照王琦建立的体质分类方法制定的，故而王琦团队的规范原则和方法应当成为讨论的侧重点。

（一）建立中医体质分类标准的原则和方法问题

按照王琦的说法，学会标准的分类，继承了古代及现代体质分类方法的临床应用性原则，以及现代学者以阴、阳、气、血、津液的盛、衰、虚、实为主的分类方法；体质分类命名的理论依据也大都是依据人体脏腑经络、气血阴阳津液在非正常状态下的差异表现，并结合中医学的病因病机理论而提出来的，便于理解和应用；同时还注意保留那些出现频率较多的体质类型^[7]。

建立体质分类标准，文献研究需先行。王琦广泛收集了古今体质分类文献，侧重参酌现代体质分类研究成果。通过综合分析王琦、匡调元、母国成、何裕民、秦德平、杨常青、赵志付、庞万敏、林齐鸣、和嘉芳等10位专家介绍的体质分类方法，确认各种体质总计达109种之多^[8]，其中常见体质类型有正常质、阴虚质、阳虚质、痰湿质、瘀血质、阳盛质、气虚质、气滞血瘀质、阴盛质、气血两虚质、湿热质、阴阳两虚质、血虚质、气滞质等14类。各种体质类型出现的频次分别是：正常质9次、阴虚质和阳虚质各10次、痰湿质9次、瘀血质8次、阳盛质6次、气虚质、气滞血瘀质和湿热质各5次、阴盛质和气血两虚质各4次、阴阳两虚质和血虚质各3次、气郁质2次^[7]。从中保留了自己早前确定的由正常质、阴虚质、阳虚质、痰湿质、湿热质、气虚质和瘀血质组成的七分法^[9]，新增气郁质和特禀质2种，组成中医体质的9种基本类型。后者最终被确认为学会标准。可以看出，由7种到9种体质分类法，表面上综合了诸家体质分类方法，然就实际内容来说仍属一家之言。那么作为学会标准的体质九分法是否执行了自身确定的规范原则和方法呢？

在九分法中，舍弃了14种常见体质中的阳盛质、阴盛质、血虚质3个单质，以及气血两虚质、阴阳两虚质和气滞血瘀质3个复合质。这些常见的单质和复合质，都是阴阳、气血方面的失调偏颇。将它们排队在外，显然未能不折不扣地执行“以阴、阳、气、血、津液的盛、衰、虚、实为主的分类方法”，显露出具体操作中的随意性。对于舍弃阳盛质、气滞血瘀质，其解释说，按阴阳平衡的理论有阴虚质就应该有阳盛质，实际上也存在阳盛体质，但这种体质对健康并没有什么影响，故未被列为基本体质类型。气滞血瘀质可以作为瘀血质和气郁质的兼夹体质，故也未被列为基本体质类型^[7]。如果阳盛质确实存在，属于阴阳、气血、盛衰、虚实的纳入范围，就应纳入体质类型，而认为阳盛质对健康没有什么影响而拒绝纳入，显然没有道理，正常质（其称平和质）对健康也没有什么影响，不是照样纳入九分法的标准里吗？另外，凭什么知道阳盛质对健康没有什么影响，是凭经验还是其他客观依据？如果想当然地对体质类型予以取舍，便违背了自己确定的分类原则。至于气滞血瘀质之类的复合质，决定取舍的关键是中医体质中是否存在。倘若确定存在气滞血瘀质等，就应予以保留。值得注意的是，换了一个场合，王琦团队也会不经意中否定自己建立的标准，提出自相矛盾的认识。在一项跨地区大样本（21948例）的体质流行病学调查中，就曾确认在2/3的偏颇体质中，同时具备2种或2种以上的偏颇体质特征，即兼夹体质普遍地存在于广大人群当中。兼夹体质有的比较明显而易于辨认，有的则不太容易辨认。可以说，在众多的体质问题中，有关兼夹体质一直未能有较好的评定方法^[10]。不久前，在对体质学说研究做文献分析后，他还有针对性地指出研究存在的两点不足，其中包括“对于兼夹体质的研究，也少有人报道”^[6]。由此可见，一方面九种体质类型明确地将复合质排除在外，另一方面又承认其客观存在，间接否认了自行建立的由学会颁布的标准的可靠性和权威性。可以想象，在学会标准未曾设立兼夹体质的情况下，人们参照此标准开展相关研究时，通常做法是照章办事，不会随便增加其他体质类型，故而出现兼夹体质的研究报道很少不足为奇。

此外，最令人费解的是血虚质被剔除在学会标准之外，且未作任何说明。这不仅违反了以阴阳、气血、盛衰、虚实为主的体质分类原则，也与中医基础理论相背。对舍弃血虚质之类显而易见的问题，未作丝毫解释是不可思议的。当然，不排除其中有难以言表的隐忧。可以想象，如果在体质分类中纳入血虚质，理应对其下定义，明确血虚质特征和成因，这样必然与不同原因引起的贫血联系起来，而体质学说早已明确体质与疾病是有区别的，两者不能混同，爰与其纳入造成混乱，不如舍弃减少麻烦，这大概是体质分类标准中舍弃血虚质的根本原因。然而，此举非但于事无补，反而留下了无法回避的逻辑悖论，即体质类型中舍弃血虚质没有道理，而保留血虚质又明显不妥。

对于新增的特禀质，王琦认为，虽然古今中医学者并没有提出，但已有禀赋遗传的认识。这一体质类型确实常见，如过敏体质就属于特禀质，本着临床实用性的原则增加了特禀质^[7]。不过，特禀质可供诊断的形体特征为“过敏体质者一般无特殊”，而“常见表现”确认的“哮喘、风团、咽痒、鼻塞、喷嚏”等则是进入发病状态的症状。也就是说，此类人群未曾发生过敏之前，是不可能凭借形体特征和常见表现确定为特禀质的。而一旦发生过敏，即已进入疾病过程，是否还以体质类型相称？再则，特禀质的称谓完全丧失了中医的味道，与其他偏颇体质和中医理论没有关系，自然被“孤立”和“封闭”起来，断绝了通往疾病状态下与中医辨证相连的管道和桥梁。

事实说明，现行学会标准确定的九种体质类型无论从理论上还是众多学者研究的结果上，均不够完善，存在严重的逻辑缺陷。显而易见的问题是，在实施中医体质分类规范时，制定的规范原则与方法是不严密、不周全的，而执行中灵活性过强，致使粗线条的规范原则和方法形同虚设，进而出现中医体质分类标准刚刚建立就已过时的尴尬局面。现在可以说，虽然有了学会标准，但中医体质究竟当分几类？具体分为哪几类？仍是一个悬而未决的问题。

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第六章  中医体质学说研究问难

自20世纪70年代国内学者正式提出并创建中医体质学说以来，历经30余载，该学说在理论基础、体质定义、体质分类标准、体质测量工具与方法、体质流行病学调查、体质调控方法等研究方面，不断发展完善，已被确认为介于中医基础和中医临床之间的一门新兴学科——中医体质学。特别需要指出，中医体质学说研究纳入“973”中医理论重大专项，据称项目已经取得了重大进展，并作为中医理论研究的标志性成果予以推介。面对体质学说业已取得的成就，以及人们将此项研究继续引向深入的执着，我们更为关注的是，在整个辨证论治体系危机四伏、步履维艰、发展缓慢的背景下，与证有着千丝万缕联系的中医体质研究竟然“一花独秀”，这本身便是一种奇怪的学术现象。一个基本的逻辑判断是，体质学说与辨证体系隶属同一个学术共同体，具有典型的学术“孪生关系”，两者要么互相助力，协同发展，一荣俱荣，要么互相掣肘，同陷困境，一损俱损，不可能体质学说研究一帆风顺、凯歌高奏，证的研究却一路低迷、每况愈下。故而揭示体质学说研究中存在的深层次问题，已经不取决于人们的喜好，而是中医理论研究引向深入必然触及的问题。

一、体质定义的逻辑问题

定义是揭示概念内涵的一种逻辑方法。所谓揭示概念的内涵，就是用定义的方式阐明概念所反映的事物的本质属性和特殊属性，将一事物同他事物区别开来。关于中医体质定义的严密性，一方面取决于中医学术界对体质的本质和特殊属性揭示的程度和水平，是否提供了体质本质和特殊属性的素材，另一方面则取决于体质与健康和疾病状态能否非常明确地区别开来，同时实现健康→体质→病证的有机联系。当然，还要看体质的定义是否符合形式逻辑为概念下定义的基本规则。

匡调元教授对体质的早期定义是：体质是人群中的个体在其生长发育过程中形成的代谢、机能与结构上的特殊性。这种特殊性往往决定着他对某种致病因素的易感性，及其所产生的病变类型的倾向性^[1]。后来又自行完善为：人类体质是人群及人群中的个体在遗传的基础上，在环境的影响下，在其生长、发育和衰老过程中形成的代谢、机能与结构上相对稳定的特殊状态。这种特殊状态往往决定着他对某种致病因子的易感性及其所产生的病变类型的倾向性^[2]。他所补充的“在遗传的基础上，在环境的影响下”，强调体质的形成与内因遗传和外因环境均相关。根据概念的定义=种差+临近的属概念，匡氏早期定义的“特殊性”，显然代表与体质临近的属概念，但与体质不构成属种关系。后来改称“特殊状态”，略微贴近一些，但与生命现象仍非直接相关，从定义体质的角度来看，仍显得不够严密。并且，这个定义未能明确界定体质与健康和疾病之间的关系，以及与疾病状态下中医证的关系。

何裕民教授曾经参与匡氏的体质研究，他认为，体质是指个体在先天遗传和后天生长发育基础上所表现出的相对稳定的生理特性。这类特性在生理状态下表现为对外界刺激的反应和适应上的某些差异性，发病过程中对某些致病因素的易罹性以及病理过程中病变发展的倾向性^[3]。所谓“后天生长发育基础上”，间接指出环境因素参与了体质的塑造与构建，而后面提到的“外界刺激”虽属环境因素，但只是作为业已形成的体质对外在因素调适的差异性提出来的，这一认识与匡氏和其他大多数学者的体质定义有所不同。应当说，何氏把体质定义中临近的属概念确定为“生理特性”，属于生命现象，从定义角度是没有问题的。但体质本身并非健康状态下的“生理特性”，因而与体质研究者所表达的体质隶属于亚健康状态明显不符。如此定义也不可能把体质与健康和疾病明确区分开来。

王琦教授的研究广泛深入而又系统。他对体质的定义经补充完善后，作为学会标准公诸于世^[4]。具体表述为：体质是人体生命过程中，在先天禀赋和后天获得的基础上所形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质。是人类在生长、发育过程中所形成的与自然、社会环境相适应的人体个性特征。体质的“后天因素”包括了“年龄因素、饮食因素、锻炼情况、生活起居习惯、疾病因素及用药情况、长期情绪状况、地理环境、社会因素、生活环境等因素”^[5]，加上先天禀赋，对体质形成条件做出十分全面地归纳。不过这个定义同样未能明确体质是何种生命状态，以及与健康和疾病的关系。至于体质与证的关系，照样未予谈及。另外，这个定义临近的属概念竟然出现“固有特质”和“人体个体特征”两个。所称“固有特质”，无疑是专指禀赋（即遗传）而言，后天获得的自然不能属于“固有特质”。如果确认先天和后天共同塑造体质，就不便于使用“固有特质”。按照后者体质为“人体个体特征”的说法，应当是一人一质，而不是多人一质。既然将体质类型归纳为9种，比较合理的说法应是生命现象的“分类特征”，而不是“个体特征”。

可以说，在中医体质学说研究方面，匡调元、王琦和何裕民三位教授是最活跃、贡献最大、最具代表性的。三位专家关于体质的定义大体可以概括学术界的基本认识。通过分析可以看出，总体说来中医体质的定义尚不够规范和完善，具体表现在：（1）根据给概念的内涵下定义为“种差加临近属概念”的规则，体质的种差未能从多角度突出其基本特征；未能与生理和病理、健康和疾病状态区别开来。（2）体质定义未能将其中医属性、西医属性抑或中西医结合属性明确区别开来，亦即从现在的体质定义看不出来它是中医体质还是西医体质。（3）体质定义未能把体质向中西医病证转化的关系阐释清楚；未能把未病状态下的体质与已病状态下的体质的深层关系揭示出来。

出现这些问题其实并不奇怪。王琦坦言研究的深度不够，大量研究集中在人群体质分类、体质与疾病相关的流行病学调查，关于体质形成机制与疾病关系的机制基础研究相对较少，运用遗传学、免疫学、基因组学等现代科学手段进行研究的很少^[6]。也就是说，中医体质研究尚未摆脱表观层面和描述性分析。因而由中医体质研究的现实成果中，难以提炼升华出深刻揭示其内涵的本质属性来，有关体质与病、体质与证、体质与病理体质的关系，也不可能交待清楚。因此，现实关于中医体质的定义内涵界定不清，它充其量是初步的、浅层次的、有待证实的研究假说。在体质的定义尚未搞清之前，不宜宣称体质学说已经形成完整的理论体系，以及体质研究取得重大突破；也不宜将所谓研究成果大面积推广应用。

另外，中医体质作为一种生命现象，为其下定义时，它的“临近的属概念”一定应与生命现象相关，不应当是“特殊性”之类，而“特殊状态”和“固有特质”似可调整为更加接近生命现象的表述形式；由于体质属于生命现象的分类特征，故而不宜刻意用与事实不符的“个体特征”来表达。

鉴于中医体质定义现实存在的问题，可以确认中医体质研究的现实成果尚未提供借以升华抽象的基本素材。其实，放在现代医学的大背景下，形态基因组和功能基因组研究已经为定义体质创造了条件。不言而喻，体质是基因型所决定的，基因型是相对稳定的，但在自我复制过程中和后天因素作用下，又会发生变异或突变，这些变化可能是有益的，或许是有害的，并通过表观和功能的改变显现出来。当然，基因型与表观型和功能之间的关系呈现的规律性，还应进一步探讨。相信基于这些认识，有关体质研究的科学假说和定义即可比较明确地宣示出来。不过，如何体现中医体质的特色则应另当别论了。

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（四）证候类中药新药疗效评价方法研究

鉴于上述，如果把证候定义为咳嗽、水肿、胃痛、泄泻和腹痛之类的症状，证候类中药新药视为干预咳嗽、水肿、胃痛、泄泻和腹痛等的品种研制，在这一前提下探讨证候类中药新药疗效评价方法，问题就变得轻松一些。这样以来，证候类中药新药疗效评价方法研究，主要可以归结为疗效评价指标的确定、分解与量化问题；以及与这些指标密切相关的现代医学评价指标的确定问题。指标明确和解决了，评价方法便迎刃而解。证候类中药新药疗效评价，说到底是以症状为指标的疗效评价。但症状的疗效评价有多种表现形式，大体可分三种情况：

1．干预单一症状的中药新药疗效评价    此类中药新药针对的是单一症状。如针对咳嗽、水肿、胃痛、泄泻等其中的一个症状研制证候类中药新药。具体说来，就是研制宣肺止咳、利水消肿、缓急止痛和止泻的证候类中药新药。但要明确它们分别是何种西医疾病的症状，这样干预和调节症状背后便有了非常明确的目标疾病。其疗效评价指标，就是该症状本身，没有必要牵扯到相关西医疾病状态下的其他症状，也没有必要回答该症状从属于何证。根据具体情况，可将症状指标的疗效从不同角度分解成起效时间、症状消失时间、改善程度、频次变化等；并应结合与症状直接相关的西医学指标（包括量表）评价疗效。

2．干预关联症状集合的中药新药疗效评价    此类中药新药针对的是一组关联症状，而关联症状理论上存在两种情况，一种是在同一疾病下相关联；另一种情况是在同一病证下相关联。如咳嗽、痰多和喘促在临床上经常同时出现；泄泻与腹痛、眩晕与头痛共见。此种状态下的关联症状均从属于同一种疾病（当然也可以是两种），不涉及中医证的诊断。将此类关联症状作为中药新药干预对象，已早有相关品种问世，如复方半夏片、橘红枇杷片、新碧仙桃片、蛇胆半夏片、痰喘半夏颗粒等用于咳嗽、痰多或气喘。针对一组关联症状的疗效评价，纳入病例必须同时具备所有关联症状，疗效评价指标无疑是本组关联症状的集合，可采用干预单一症状的疗效评价方法，从不同角度将所有关联症状分解量化；也可综合这些关联症状，经量化处理和判断后，以治疗前后综合赋分的减少率（尼莫地平法）评价疗效。并可结合与这些症状直接相关的西医学指标评价疗效。如果一组集合症状是在同一病证下相关联，这个病是西医疾病，就回到六类中药新药一病一证的临床试验上来，现今中药品种的临床试验大多属于此类。然而，由于《原则》等权威文献病证所属症状虚拟性普遍存在，辨证诊断的虚拟性和不确定性充斥于临床试验研究当中，此类研究的客观性和真实性便不言而喻了。

3．干预无关联症状集合的中药新药疗效评价    此类中药新药针对的是一组无关联症状，而无关联症状理论上也存在两种情况，一种是此组症状彼此独立，分属于不同疾病；另一种情况是彼此独立的症状虽然分属不同疾病，但可能同属于中医的某证。设定一种中药可用于头痛、眩晕、乳癖、瘿瘤和瘰疬，功能比较繁杂，而这些干预对象之间并无实质性联系，每个干预对象可见于多种西医疾病，但又与证没有瓜葛。第二种情况类似六味地黄丸、补中益气汤和归脾丸等，各方干预的大多是一组关联性不强的症状集合。这些中成药并未通过随机、对照、双盲的临床试验设计，未经多中心和多期临床试验的评价，作为历史遗留问题，我们不能用今天的评审标准去衡量。但是，如果现在再来研制此类中药复方制剂，就不能继续执行传统的报批备案方式。针对此类情况的疗效评价，现在的规定是，可以从这些干预对象中归纳出二、三种西医疾病，借以进行疗效评价。这就涉及不完全评价结果能否代替所有干预对象的疗效问题；涉及是否和如何建立各干预对象辨证标准问题；涉及从中药新药研制和审批角度，允许哪些症状和症状集合研制证候类中药新药的问题。鉴此，对证候类中药新药干预症状集合的症状数量和具体症状必须有所限定（如瘿瘤、瘰疬、癥瘕、肿瘤及危急重症等的排除）；限定后的主治症状集合必须分别且全面进行干预后的疗效评价；疗效评价指标来自这些干预对象本身，而不是附加其他无关的中医症状；鉴于在无关联的症状之间采用相同的辨证标准缺乏可操作性，不必硬性建立各干预对象的辨证标准，在这种情况下，若“疗效评价应以中医证候为主”，必然把疗效评价的重心不适当地扩大到证的疗效判定上来。这样以来，无关联症状集合的中药新药疗效评价，就成为针对具体症状分阶段的临床试验评价。

综上所述，由证候类中药新药研制引出一系列与证候、证等相关的重大理论问题。事实说明，证候、证的问题的严重性，在其延伸到的各个方面体现出来，不以人们的意志为转移。

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[15]姜春华.我是怎样走中西医结合之道的，中西医结合杂志，1986，（特）：6

   （二）证候类中药新药研制可行性分析

从概念的严密性角度，针对证候的双重属性，理应根据实际情况做出必要取舍。坚持证候互相抵牾的两种内涵，理论上证候类中药新药就会出现两类，第一类干预独立于中西医疾病之外的证（如气滞血瘀、脾胃虚寒和肝肾阴虚等）；第二类干预中医称之为病的症状（如咳嗽、泄泻和腹痛等）。尽管证候的双重属性在逻辑上行不通，但中医界却不以为然，似乎从这两方面研制证候类中药新药皆不成问题。产生这种认识，主要基于人们耳熟能详的六味地黄丸用于肾阴亏损、补中益气丸用于脾胃虚弱、中气下陷、归脾丸用于心脾两虚等，众多传统名方皆属此类中成药。这是单从适应证得出的认识。不过，从六味地黄丸用于头晕、耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗、遗精、消渴，补中益气丸用于体倦乏力、食少腹胀、久泻、脱肛、阴挺，归脾丸用于气短心悸、失眠多梦、头昏头晕、肢体乏力、食欲不振、崩漏、便血，可以确认诸方主治大多是中医疾病。而中西医学都以疾病为干预对象，尽管两者对疾病称谓不同，但总是彼此相通和大体照应的。故而，包括这些病症在内的所有中医疾病不可能游离于西医疾病之外，事实上不可能存在独立于中西医疾病之外的证。再则，由六味地黄丸主治头晕、骨蒸和消渴，补中益气丸主治久泻、脱肛和阴挺，归脾丸主治心悸、崩漏和便血可以看出，三方主治病症之间多半没有必然联系，此即说明，各方的主治病症作为治疗经验，是通过多次、多病症的分散观察获得的。倘或如此，单一或少数病症难以体现证的信息，将诸病症收录一首方剂之下，便与证同治同无关。也就是说，由于分别治疗具体病症有效，爰将这些病症一并收入主治范围之内。这些传统名方作为中成药投放临床，有其历史必然性。如果按照现在的药审标准，不可能允许干预脱肛、阴挺、崩漏和便血之类的证候类中药新药未经临床试验便推向市场。更不要说用于厥脱、积聚、瘰疬、瘿瘤、癥瘕、乳岩等中医病症的证候类中药新药了。

分析表明，脱离中西医疾病且反映病变本质的证候是不存在的。既然如此，就不可能针对实际上并不存在的所谓证候实施干预，如果坚持这样做，就会以想当然代替客观现实，犯下非常低级的错误。因此，开发此种证候类中药新药，只不过是人们的良好愿望而已。在依托中西医疾病辨证漏洞百出的情况下，在这些问题没有解决之前，企图研制与疾病无关的证候类中药新药，没有任何的合理性和科学性。

（三）“证同治同”与证候类中药新药研制

临床辨证论治和开发证候类中药新药，还基于一个最为重要的共识：所谓“同病异治”和“异病同治”，亦即“证同治亦同，证异治亦异”。临床上，中医师都坚称自己按照辨证论治的原则诊治疾病，这是体现科班出身和诊疗水平的重要标志。开展中药新药研制时，人们总是选定某证作为干预的目标。一切表明，辨证论治如此深刻地植根于中医理论、临床和科研的各个层面，是中医学的特色和灵魂。

理论上，若坚持“证同治同”，那么不管中西医疾病，凡各病不同发展阶段诊断为同证，即可用相同方药同治。由于气滞血瘀、气虚血瘀、寒凝血滞、热壅血滞和虚可致瘀，导致血瘀证广泛渗透到众多中西医疾病中，几乎无所不在。按照“证同治同”的原则，活血化瘀方药理应对这些疾病发展到血瘀阶段均有调节和治疗作用。这样便出现一种方药通治百病的逻辑悖论，即坚持“证同治同”，必然催生包治百病的方药；然而事实上，通治百病的方药并不存在，进而又质疑“同证同治”的合理性和客观性。当然，这是借助逻辑推理发现的逻辑悖论，尚待临床实践加以证实。实际上，迄今为止的临床实践，从未也不可能证实“证同治同”是普适性的治疗法则。原因在于，如果要证实活血化瘀方药具有治疗所有疾病血瘀证的普适性，临床研究必须穷尽所有疾病的血瘀证，至少是绝大多数疾病的血瘀证，但要做到这一点肯定是不可能的。既然不能证实“证同治同”的科学性，难道还有办法证伪它吗？现在就从同病同证和异病同证用药情况的比较分析论证这个问题。

1.同病同证未必同治  如果同病同证同治是指用同一种方药治疗，真实情况又会如何呢？这可从临床上和中成药针对同病同证的用药构成情况得以确认。2型糖尿病多从气阴两虚证论治，其临床和相关中成药用药构成如下（表6、7）。

仅从临床报道的四例来看，2型糖尿病气阴两虚证所用药物均互有异同。表6收录的四篇论文所用药物的共同特点是，均立益气养阴之法，从益气养阴选药组方；黄芪是临床治疗气阴两虚证2型糖尿病的首选药物。尚可看出，有两篇文章配伍了生脉散，一篇文章以六味地黄丸为基本方化裁。所用药物包括人参、麦冬、五味子、黄芪、山药、生地黄、枸杞子、三七、丹参、葛根、沙参、黄精、灵芝草、女贞子、当归、党参、牡丹皮、苍术、山茱萸、茯苓等。其中丹参、三七、当归、苍术和葛根诸药，既不是传统补气药，也不是养阴药，显然不是针对气阴两虚证而选用的。各家所用药物明显不同，并未在同证基础上统一所用方药。可以想象，指望确定一个大家都认可的2型糖尿病气阴两虚证的药物组合，是比较困难的。

进一步统计治疗2型糖尿病气阴两虚证中成药的药物构成，得出大同小异的结论。表7录入10种中成药，功能几乎均为益气养阴，生津止渴，但配伍应用药物却相差甚大。一个共同特点是，均从益气养阴、生津止渴立法组方；各品种皆配伍黄芪一药。另外配伍较多的有地黄（8方）、天花粉（7方）、五味子（6方）和人参（5方），其他多数药物配伍均未过半，一些非传统补气、养阴药物，如牛蒡子、僵蚕、葛根、夜关门、金荞麦、杜仲、淫羊藿、山楂、麦芽、芹菜子、芫荽、鸡内金等也大量配伍其中，各品种药物构成差异更大。另外，益气养阴的基础方生脉散，仅有三方配伍，尚有以玉女煎、白虎汤、六味地黄丸加减化裁者。针对这些品种，尚不能确认各自疗效的优劣，也不能确认这些品种所用药物中哪些是干预2型糖尿病气阴两虚证首选药物、首选药对和最佳药物组合。

由2型糖尿病气阴两虚证临床和中成药所用药物的构成即可说明，治疗同病同证所用药物确实存在较大差别，从这些药物中筛选出一组治疗2型糖尿病气阴两虚证公认的最佳药物组合是比较困难的。同样的，分别筛选一组治疗劳累性冠心病心绞痛心血瘀阻证、慢性肾炎脾肾气虚证、消化性溃疡脾胃虚寒证的最佳药物组合，也是难以实现的。即使在同病情况下，“证同治同”也未能一层不变贯彻到底，各自不同的用药习惯把共同推崇的“证同治同”不知不觉中证伪了。事实说明，同病同证未必同治。

2.异病同证未必同治    在同病同证用药差异较大，尚难统一的背景下，研制异病同证甚至不涉及中西医疾病的所谓证候类新药，又会出现哪些意想不到的情况呢？这显然是人们比较感兴趣的话题。除糖尿病外，气阴两虚证还见于慢性肾病、慢性肺病、心律失常等。表8收录狼疮性肾炎、2型糖尿病、非小细胞肺癌、心律失常、特发性肺间质纤维化、高血压肾病、白细胞减少症和老年便秘气阴两虚证的辨证论治资料，有助于回答异病同证究竟是如何用药治疗的。

在表8中，各病气阴两虚证的症状并非完全相同。气阴两虚证公认的专属症状中，乏力在八病中出现7次，神疲（神倦、倦怠）、心烦（五心烦热、手足心热）和自汗（汗出）出现6次，气短（短气）、盗汗和少寐（失眠）各出现5次，口干出现4次，舌苔和脉象多不相同。进而说明，因疾病不同诊断气阴两虚证所依据的基本症状不可能执行统一标准。2002版《原则》气虚证基本症状有气短、神疲、乏力、自汗、懒言；阴虚证基本症状有五心烦热、口干咽燥、潮热、盗汗、消瘦、失眠等。显而易见，各病气阴两虚证未能充分纳入气虚和阴虚基本症状，因而临床气阴两虚证诊断标准必然各行其是，缺乏规范性和统一性。另外，各病专属症状均被纳入辨证症状，如非小细胞肺癌的咳嗽、痰少或痰稀而黏、痰中带血、喘促；心律失常的心悸；特发性肺间质纤维化的气喘、干咳；高血压肾病所见的头晕目眩、恶心呕吐；白细胞减少症的咽痛、口糜；老年便秘的大便秘结等。由各病气阴两虚证赖以诊断的症状差异明显，足以说明各病虽诊断为气阴两虚证，但本质上并不相同。这种不同还可由各病气阴两虚证所用药物做出判断。

可以看出，诸病以生脉散加味治疗者，仅有狼疮性肾炎、2型糖尿病和心律失常（以党参易人参）3病，加味药物均超过4种。而非小细胞肺癌、特发性肺间质纤维化、高血压肾病和老年便秘则选择性配伍生脉散中个别药物，治疗白细胞减少症的基本方中，压根没有配伍生脉散中药物。其他药物确有一部分用于调节气虚和阴虚状态，但也有不少与改善气虚和阴虚状态无关者。如治疗狼疮性肾炎所用酸枣仁、丹参、白花蛇舌草；治疗心律失常的瓜蒌、黄芩、淮小麦、龙骨、牡蛎；治疗非小细胞肺癌的预知子、生米仁、石上柏、石见穿、半枝莲、淫羊藿、鸡内金、谷芽、麦芽；治疗特发性肺间质纤维化的陈皮、紫草；治疗高血压肾病的丹参、杜仲、王不留行、牛膝、天麻；治疗白细腻减少症的补骨脂、当归。诸如此类，各病气阴两虚证配伍气虚和阴虚以外的药物，自然顾及疾病的存在，配伍了干预疾病的药物。由此可见，各病干预气阴两虚证的药物不尽相同，而针对疾病的药物各不相同，异病同证并未同治。这是对辨证论治临床经验综合分析后得出的基本认识，各病同证的情况概莫能外。

3.“同证同治”的实质    综上所述，临床上同病同证的用药尚难统一，异病同证的用药差异更大。分析异病同证治不同的主要原因，大体存在三种情况：（1）证同病异而治不同：虽然8种病均诊为气阴两虚证，所谓同证是借助表象抽象出来的，归根结底并非疾病本质；所属西医疾病不同，疾病间的差异通常是本质性的，因而用一法一方通治诸病难以取效。即便同证，因病不同而用药必然有别。（2）证同症异而治异：8病所见症状相差较大，虽然均可据以诊为气阴两虚证，但治疗时不可能只对证而不对症，因此用药必有不同。（3）同证病有轻重而治异：如大病初愈、慢性消耗性疾病、素体虚弱和癌症晚期均可诊为气血两虚证，因各自愈后转归截然不同，不能因为证同而无视疾病轻重的本质区别，故而用药必然各不相同。这三种情况均说明，证同治亦同是有条件的，并不是普遍的诊疗现象，必须允许在证同而病、症不同的情况下采用不同的方法治疗，才是客观的，科学的，对患者负责任的。故而在宣称“证同治同”同时，客观上大量存在“证同治不同”的诊疗现象，并且这种普遍忽视的现象才是中医临床治疗的主流。

说到这里，问题回到“证同治同”的内涵上来。实际上，同证同治的内涵原来就是不确定的。在中医临床上，可以看到四种情况的同证同治：其一是同证同法但方药不同；其二是同证同方但加减应用不同；其三是同证同方同药；其四是同证同方同药同剂量。在中医临床上，前两种情况极为普遍，是所谓“证同治同”的基本表现形式。如果把“证同治同”理解为“证同法同”，不苛求用同方同药治疗，这样相应比较宽松，也比较符合临床实际。针对异病气阴两虚证而言，只要对异病气阴两虚证配伍补气和养阴类药物，采用益气养阴之法，不管具体药物是什么，不管补气和养阴类药物的数量和剂量，也不管额外配伍了其他什么药物，均可理解为体现了“证同法同”亦即“证同治同”的诊治原则。倘若如此，证候类中药新药又将如何研制呢？！如果仅仅是法同，异病同证的证候类中药新药又该怎样研制呢？！当把“证同治同”理解为“证同法同”时，似乎放宽了标准，使“证同治同”得以保留下来。然而，伴随而来的是，彻底封堵了证候类中药新药研制的一切可能。不言而喻，学术界不可能在“证同法同”的原则规定下研制出一种属于同一治法的证候类中药新药来。

至此，我们想到已故著名老中医姜春华先生曾经说过的一段话：“因为中医的辨证论治内容我们还搞不清，它有时行之有效，有时一般有效，有时完全无效。对于行之有效的，我们要追求它的道理，一般的也要探讨，至于无效的，我们也要搞清楚为什么无效。”^[15]这种科学求实的态度告诉人们这样一个事实，辨证论治本身不具有普适性。而且无论基于中医疾病辨证，还是基于西医疾病辨证，均存在不容忽视的严重问题，故而研制异病同证的证候类中药新药是行不通的，没有任何可操作性。

（二）病证所属症状虚拟性对证候参与疗效评价的冲击

以上从七个方面探讨了中医疗效评价指标和方法研究存在的认识问题，归根结底，是中医证候作为疗效评价指标的科学性、可行性和应用场合。现在可以明确，并不是所有的疾病都适合用证候来评价疗效；也不是作为诊断指标的证候都适合作为疗效评价指标；如果用于诊断的证候可以参与疗效评价，也不宜原封不动地使用，应作适当“瘦身”；中医辨证规范是经验决策的产物，未经严密论证和验证，转而用于疗效评价，其评价结果就有可能失真。鉴于这些情况，采用流行病学调查方法对西医疾病进行前瞻性辨证规范，再将辨证规范的指标转化为具有中医特色的疗效评价指标，这一研究思路似乎有一定道理，其实不然，这是不了解基于西医疾病辨证存在更为隐匿和严重的学术问题的缘故。

在第三章第四节中，揭示了中医学术界一个骇人听闻的重大学术事件。通过对冠心病心绞痛、高脂血症、原发性高血压病、骨质疏松、经前期综合征、乳腺囊性增生病、偏头痛、功能性消化不良、功能失调性子宫出血和更年期综合征10种疾病所辖诸证的症状的考察分析，各病辨证存在一个共性问题，即西医疾病的临床症状与所辖诸证的症状之间差异悬殊，超出西医疾病以外用于辨证的症状甚多，它们既借助中医的证依附于疾病，多半又与疾病没有实际联系，以一种不可思议的虚拟方式存在。由虚拟的症状集合必然抽象出属性各异的虚拟证，进而导致基于西医疾病实现的辨证规范大多化为虚拟状态。确认这一事实后，自然不可避免地产生链锁反应，既然症状和辨证的结果多半是虚拟的，用这些虚拟指标评价疗效的科学性也就不复存在了。同样道理，企图利用大量的虚拟症状借助流行病学调查方法重建新的辨证规范，以解决过往经验决策建立的辨证规范存在的根本问题，也是不可能的。只要大量虚拟症状的来头和真实性没有搞清楚，借助这些症状开展的任何研究都丧失了客观性和科学性。所谓具有中医特色的疗效评价指标研究自然也是如此。

由此可见，辨证规范与证候疗效评价是一个问题的两个方面，辨证规范出了大问题，直接影响证候作为疗效评价指标的客观性和科学性。因此，讨论证候作为疗效评价指标的合理性和科学性，首先要澄清辨证规范发生了什么，哪些方面已经出了故障。现实的问题已经摆在那里，接下来是如何解决问题。但不是先来解决证候作为疗效评价指标的问题，而是首当其冲解决辨证规范问题和其他更为严峻和紧迫的科学问题。

可以注意到，尽管中医辨证和用证候评价疗效存在如此之多的本质问题，中医界并未停止相关研究的脚步。在中药新药临床疗效评价方面，基于临床的973中医理论重大专项研究方面，重大新药创制临床试验关键技术平台研究方面，始终未能从这些问题的泥淖中摆脱出来。许多中药新药的疗效就是借助《原则》规定的证候指标评价确定的；而中医理论的研究成果，同样是依靠证候指标判定疗效之后揭示其机制和规律性的；国家“863“计划项目、“973”计划中医理论专项和重大新药创制中中药新药临床试验关键技术平台资助的疗效评价指标研究，均是在对病证所属症状的虚拟性和诸证的虚拟性一无所知的情况下实施的，因而指望这项研究能够推出具有中医特色的疗效评价指标和方法体系，并得到学术界的普遍认可，显然是不可能的。

现在看来，倡导开展具有中医特色的疗效评价指标和方法体系研究，本质上是一个伪命题。这一研究建筑在辨证规范经验决策基础上，建筑在各项权威辨证标准互有参差，学术界临床辨证莫衷一是的背景下，建筑在西医病证所属症状的虚拟性和辨证虚拟性广泛存在的条件之上，整个研究必然以错误和虚构的前提为基础，刚一起步就坠入一系列逻辑陷阱之中。随着基于西医疾病辨证论治体系的坍塌，疗效评价指标研究已经变得没有任何实际价值。

二、证候类中药新药研制中的证和证候问题

为了更好地继承和发扬中医药特色，落实《药品注册管理办法》及《中药注册管理补充规定》中明确的“主治为中医证候的中药新药”研究的要求，国家中医药管理局于2012年立项，专题开展“证候类中药新药疗效评价方法研究”，旨在示范性建立可供证候类新药研究用的中医证候诊断标准和疗效评价标准；并制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》。这一举措充分说明，行政主管部门对此项研究高度重视。不过，稍加留意即可发现，项目研究尚未开始就已定下调子，并为逻辑矛盾的显现埋下了伏笔。《中药注册管理补充规定》明确指出：“主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂”。并强调，此类中药的“疗效评价应以中医证候为主”。其中所说的中医的证候、病和症状，同时作为证候类中药复方制剂的干预对象，实际等于说，证候既是证候本身，又是病和症状，换言之，证候、病和症状可以统称为证候。这样，便混淆了三者之间的区别。试想一下，如果中医药干预对象不明确，时常捉摸不定，诊断指标和疗效评价指标如何选择？疗效又如何评价呢？因此，只有搞清证候、病和症状的真实含义，澄清术语间的逻辑问题，方可确认证候类中药新药研制的可行性和具体操作方法。

    （一）证候、症状和病之间的逻辑问题

在前几章里，大体已经明确了证和证候的逻辑问题，那是专门就两个术语本身的问题而言的。鉴于证和证候在中医学中的特殊地位，已经广泛渗透到中医理论、临床和中药新药研制的各个方面。证和证候自身存在的问题也如影随形携带到各种场合，并不断制造出新的逻辑矛盾。证候类中药新药顾名思义以证候为干预对象，故相关研究就不可能摆脱证候及其相关术语带来的烦恼。

    在现代中医学中，证候存在两种认识、两种内涵。《中医基础学》认为：证候“是机体在疾病发展过程中的某一阶段出现的各种症状的概括”^[2]。即证候是症状、是疾病的征象。然而，另一种观点则完全相反，“证是机体在疾病发展过程中某一阶段的道理概括”，“它包括了病变部位、原因、性质以及邪正关系，反映出疾病发展过程中某一阶段病理变化的本质”^[3]。即证候是疾病病理、本质的属性。一个是现象，一个是本质，也就是说，证候实际存在两种截然不同的认识，承担了症状（如咳嗽、呕吐之类）和证（如气滞血瘀、脾肾阳虚之类）的两种职能。可以看到，针对如此混乱的现象，中医界不是解决术语间的逻辑矛盾，而是容忍了证候内涵的两种表述方式。更为令人费解的是，诸如《原则》等权威文献和学术界不但完全接受了岐义性认识，在界定证候时，还每每相提并论。久而久之，便约定俗成、习以为常了。

病的情况似乎比较单纯，中医学将咳嗽、痰饮、心悸、眩晕、痞满、呕吐、中风、胃痛、腹痛、泄泻、痹病、腰痛、胁痛、黄疸、虚劳、水肿、带下、耳鸣等视之为病，在不同版本的《原则》中，还为眩晕、胃脘痛、痞满、泄泻、痹病、中风和带下等多种中医疾病建立了“中药新药临床研究指导原则”。实际上，在现代医学看来，这些中医疾病均不是独立存在的疾病，它们分别是多种西医疾病共见的一个症状。即便胸痹、消渴等中医疾病现已与冠心病心绞痛和糖尿病相提并论，但也不能认为传统的胸痹就是冠心病心绞痛、消渴等同糖尿病。这样以来，中医的病就不那么单纯了。中医的症状比较明确而无岐义，它是疾病的临床表现，是显象于外的异常状态。人们很容易联想到咳嗽、呕吐、泄泻之类的症状。于是，咳嗽、呕吐、胃痛、泄泻等既是病，又是症状，实际充当两种角色。故而中医的病和症状之间的区别也就大体消失了。由于证候和病均有两种属性，进而导致证候与病的关系同时复杂起来。

中医的证，业内通常认为有三种存在方式：一是依托中医疾病；二是依托西医疾病；三是独立于疾病之外。这三种辨证方式得到国家、行业、统编教材和学会诊断标准广泛确认。不过，当明确中医的疾病同时又是症状时，依托中医疾病的辨证方式便需重新考量或改写，所谓中医病与证的关系转而变成症状与证的关系。因为症状分别见于多种疾病，故而围绕单一症状辨证显然是不可思议的。围绕西医疾病辨证的虚拟状况前已述及，故此不赘。独立于疾病之外的证，2002版《原则》建立了脾气虚证、肝郁脾虚证、肝胃不和证、寒湿困脾证、湿热蕴脾证、胃热证、胃阴虚证、气虚证、血虚证、血瘀证、肾阳虚证、肾阴虚证、肺气虚证13证的中药新药临床研究指导原则，等于说临床上有不依托疾病而单独存在的证，希望研制出单纯用于证的中药新药。国家中医药管理局立项资助的“证候类中药新药疗效评价方法研究”，从其研究内容和实现目标都集中表达了这方面的强烈意愿。问题在于，这样的证果真存在吗？按照教材关于证的定义：“证是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括”，明确告知证从属于疾病，依附疾病而存在，病之不存，证将焉附？研究表明，中医的病基本上属于症状，临床上又不可能依附于症状实施辨证，证赖以维系和支撑的根基拆除了，所谓证候类中药新药又该如何操作呢？

现在看来，以往属于常识的东西，业已成为无法回避、非常棘手的问题。勿需讳言，要想研制证候类中药新药，证候、病、症状和证的逻辑矛盾是不可逾越的障碍。面对现实，证候类中药新药的提法是否准确？是否具有可操作性？可否分解开来实施？都是需要回答的问题。

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4．证候诊断指标与证候疗效指标    把中医的证候作为所有疾病的疗效判断指标，可能出于两种考虑。其一，证候是中医的临床诊断指标，理所当然应当是中医的疗效评价指标；其二，因为证候是中医的诊断特色，应当在诊断和疗效评价的关键环节上充分体现出来。这样，客观存在着辨证指标与证候疗效评价指标之间的关系，即诊断指标是否必须同时作为疗效评价指标的问题。

可以看到，在现代医学方面，确实存在诊断指标与疗效评价指标相同的情况，如糖尿病的血糖值、血脂异常的血脂值、甲状腺功能亢进的激素值、慢性肾炎尿液检测值等，治疗前后均需检测，用以考察这些指标的改善情况。但确有许多疾病诊断一旦确立，其疗效评价不再依赖诊断指标的重复检查比较。例如，缺血性脑中风用CT或MRI明确诊断后，其疗效的判断指标主要是神经功能的改善情况，而不是评价治疗前后影像学方面的变化。小儿肺炎经病原学诊断后，其愈后往往考察症状和体征的改变，也不是比较治疗前后病原学检测的阴性率。同样，中医临床诊断和疗效评价也存在类似的两种情况，辨证只解决确诊和论治问题，疗效评价则另选其他指标；辨证为论治服务，同时也参与疗效评价。这是根据临床实际可以做出的两种选择。故可认为，中医的辨证标准与疗效判断标准密切相关，但相互之间是有区别的。将两者完全等同起来，以辨证标准全面代替疗效评价标准，混淆了两者之间的界限，同样也会影响中医疗效评价的客观性和真实性。

因此，应当明确哪些疾病所属的证候可以作为疗效评价指标，哪些则不能，应当选用证候以外的其他疗效评价指标。这是中医疗效评价指标研究整体性上应当解决的重要问题。

5．证候与量表    明确了上述问题，特别是确认适合以证评价疗效的疾病后，此类研究的思路似乎清晰了。不过，问题并未完全解决。因为在多数情况下，凡是认为适合以中医的证候评价疗效的疾病，现代医学基本上均提供了相关的量表。若从疗效评价指标分类角度，证候与量表应当划归一类，两者均为半定量评价指标。在临床试验方案设计时，必须对用中医的证候评价疗效，还是用量表评价疗效做出选择，一般没有必要兼用属性相同的两种评价指标。作为疗效评价指标研究，同样不可回避这个问题，必须通过比较研究做出科学而理性的取舍。

客观地说，这两种类型相同的评价指标之间是有本质区别的。如所周知，量表的生成经历建立理论模型、实施研究步骤（产生条目池、形成预调查量表、进行预调查、形成正式量表）、量表考核（信度、效度和反映度分析）等反复研究过程而最终确定下来。中医的证候作为疗效评价指标是基于临床经验和逻辑判断确定下来的，不是按照一种严密的论证和验证体系研究出来的，虽经多次规范问题仍然存在，故而借助现实的证候进行的疗效评价是比较粗糙的。尽管中医界把证候作为体现中医特色的疗效评价指标，但目前它还不具备“标准”的性质和要求。于是，问题又提出来了，证和证候是有待规范的，而量表是通过比较严密的研究并得到学术界认可的，在具体应用时该如何取舍呢？若取用量表，人们期待的中医疗效评价特色如何体现？而坚持辨证规范，以便以规范后的结果取代量表，事实上有这个必要吗？可否采取“拿来主义”？如果中医学是非常自信的，是否有勇气用学术界公认的疗效评价指标和方法评价中医药干预因素的疗效？这些问题作为建立中医疗效评价指标和方法体系研究的模糊认识，必须在指导思想和具体方法上做出科学、肯定的回答。

说到这里，当然不排除有少数的疾病既适合用证候评价疗效，又没有制定相关的量表，需要我们去研究。这就涉及利用辨证规范的成果建立新的疗效评价指标，抑或重新建立一个体现中医特点的量表问题。

6．证候用于疗效评价的具体问题    如果明确了某些疾病适合以证候评价疗效，那么这些疾病所属的用于诊断的各证就具备了诊断和疗效评价两种功能。倘若对疾病进行了辨证规范，可否认为该病的中医疗效评价指标问题便迎刃而解了呢？确切的回答是：不能。原因在于，用于诊断的证，其所属症状中保留了一些携带证的信息的症状，即根据这些症状便于做出证的诊断或鉴别诊断。如口不渴、不恶寒、无汗、无痰等症状在中医证的诊断时尚可使用，在疗效判断时便失去了存在价值。另有一些症状，对其他相关症状起注释作用。例如疼痛固定不移、疼痛夜甚注释胸痛的血瘀性质；喜暖喜按提示腹痛属于虚寒；而头重如裹则是对其性质属湿的注释，在完成诊断后，它们的作用多半随之消失。此外，舌象和脉象在疗效评价中的意义也会因具体疾病而不同。在诊断上可以“舍脉从症”，在疗效判断上自然亦可如此。舌象的情况也是这样。舌、脉象是否作为疗效判断的指标，应根据疾病的具体情况通过研究确定下来。

诸如此类，必须通过研究对作为诊断指标的证候进行“瘦身”，做去伪存真地处理，才有可能将其转化为比较严密的疗效评价指标。否则，将证候的诊断指标原封不动地用于疗效评价，就有可能影响评价结果的客观性和准确性。令人遗憾的是，现实的中药新药临床研究仍然全面保留这样的疗效评价方式。或者不得已保留中医证候作为疗效评价指标，为了降低中药新药研制方面的风险，同时设计和考察现代医学的相关疗效评价指标。

7．疗效评价指标是双刃剑    开展具有中医特色的疗效评价指标研究，本身就是依赖“拍脑门”决策设定的一个研究误区。那种认为建立了中医疗效评价指标和方法体系，即可大面积提高中医临床疗效的想法，是不现实的，没有道理的。未来可能建立的中医疗效评价指标和方法体系只要是科学的，它就应该具有普适性，不但可以用来评价中医干预因素的疗效，也可用以论证现代医学干预方法的效能，得到医学界的普遍认同。作为一种标准，应当是一把双刃剑，既可评价某种事物质量好，又能评价其品质劣。同样道理，中医疗效评价指标和方法体系一旦建立起来，只要是科学的，它便由专门的标准上升为普遍的标准，成为评优判劣的双刃剑。它不但可以评价中医药某一种疗法为优，同时也可判断中医药另一种疗法为劣。如果凡是中医药干预因素，经其评价的疗效普遍为优，其作为标准的科学性马上便会遭到质疑，其使用和存在价值也就荡然无存了。

因此，在进行此类研究时，必须首先明确一个非常重要的认识问题，即中医药干预因素的疗效主要不是用什么标准或方法评出来的，而是通过临床实践和研究实实在在提高上去的，是医患均看得见，体会得到的。如果本来疗效平平，即使用一种指标或方法评价为优，也改变不了疗效平平的事实，并且这样一种偏离客观事实的评价指标和方法最终也是站不住脚的。

综上所述，中医疗效评价指标和方法研究，涉及到的深层次认识问题较多，既有思路方法问题，也有挥之不去的“中医情结”。这些问题直接关系到整个研究的科学性和严密性，关系到研究结果的实际价值，以及能否被学术界所认可。在如此重大的科学问题面前，必须克服感情因素，以高度的理性取代盲目性，以对中医药事业负责任的态度，做出科学决策。

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在中医界，既然把证候作为临床诊断和干预的对象，研制证候类中药新药自然成为天经地义的事情。如果证候是非常明确、规范和标准的，与此相关的中药新药开发，就成为不依托疾病的证和病证结合的中药新药研制的问题，按照《原则》、《标准》、学会和教材制订的辨证标准执行就是了。由于标准文献辨证互有参差，极不统一，而围绕西医疾病辨证虚拟症状普遍存在，导致证候类中药新药研制问题同样不少。在所谓证候类中药新药研制过短中，必然涉及证、证候、症状与病的关系、“证同治同”的实质与证候类中药新药研制、证或证候作为诊断和疗效评价指标以及证候类中药新药研制的可行性问题。

一、中医疗效评价指标研究中的证和证候

近10年来，要求建立中医药治疗具有优势的病种的疗效评价指标和方法的呼声日见高涨。这种想法基于：中医药治疗优势不突出，上市中成药中高效、速效和长效品种匮乏，究其原因是选用的疗效评价指标和方法不当，未能将中医药的疗效真正评价出来；因为中医药疗效有其自身的特点和表现方式，故其评价指标和方法也应具有中医的特色，如果暂且没有建立起自己的疗效评价指标和指标体系，就应尽早建立起来。正是在这一呼声敦促下，国家“863“计划项目、“973”计划中医理论专项和重大新药创制项目纷纷立项，大力资助中医疗效评价指标和方法研究。

我们对这一研究比较感兴趣主要基于两方面考虑，一是作为中医界新开辟的陌生研究领域，对其理应有所了解，且恰好实际参加了此项研究；二是该项研究不可逾越地涉及证候和辨证规范等术语和理论问题。也就是说，中医疗效评价指标研究是与证候和辨证规范密切相关的。这样一来，中医疗效评价指标和方法研究就不是一个孤立的科研项目，也不是简单的疗效评价指标问题。从国家重大计划和项目跟进资助此类研究，足以说明对其重视的程度。实际上，在未曾提出这个问题之前，中医的证既是诊断指标，又是疗效评价指标。中药新药临床研究和中医其他临床研究均把干预因素改善证的状态作为疗效评价的重要指标之一，直至今日仍然如此。开展中医疗效评价指标研究，并不是因为人们发现利用证候评价疗效出了什么问题，只是认为用现代医学的理化检测指标评价中医药干预因素的疗效，指标选择不对头，需要强化评价指标方面的中医特色。然而，当我们在持续开展中医理论研究中接触到这个问题时，立刻感觉到这是一个与中医基础理论研究密切相关的学术问题。坦率地说，刚一涉及这个问题便马上意识到，该项研究立意不清、思路混乱、科学性差、基本上缺乏可操作性。因为只要与证候和辨证规范扯上干系，一系列问题便不可避免地凸显出来。

（一）中医疗效评价指标研究若干认识问题^[1]

研究中医疗效评价指标和方法，至少涉及疗效评价指标与评价方法、中医疗效评价指标与西医疗效评价指标、证作为中医诊断指标和疗效评价指标、中医疗效评价指标与辨证规范、证与量表、疗效评价指标的中医特色和普适性、各种疗效评价指标的属性（中间指标、替代指标和终点结局指标）、应用场合和等价性等诸多问题。

1.中医疗效评价指标研究与辨证规范研究的关系  只要开展把中医证候作为中医药干预因素的疗效评价指标的研究，病辖诸证的规范化、标准化就成为必须事先解决的根本问题。中医辨证规范集中解决两大方面的问题，一是病证所属症状、体征的规范；二是疾病所属各证的规范。前者具体包括病证所属症状术语规范、症状间逻辑关系规范、症状体征分级规范、症状体征测量方法规范、症状体征诊断规范、体征（舌、脉象）诊断客观化等。后者则要完成西医疾病所属各证基本构成规范；西医疾病所属各证构成比确定；病证所属症状的基本构成规范；西医疾病中医各证临床诊断标准规范；西医疾病中医各证基本演变趋势确定；西医疾病分期、分类、分型、病情、疾病发展阶段与所属中医诸证的对应关系的确认等。

显而易见，上述辨证规范所要解决的问题不仅与中医的临床诊断和遣药组方有关，同样与中医临床疗效的评价密切相关。这些问题未解决，疗效评价指标中体现中医特色的内容便不能提取出来。所谓中医疗效评价指标和方法的研究也无从谈起。由此可知，辨证规范研究是中医临床疗效评价指标和方法研究的基础性研究工作。亦即辨证规范搞清楚了，方可顺理成章过渡到中医疗效评价指标和方法的研究。两种研究密切相关，但层次分明，有先有后，必须分步进行。需要指出，最初人们多半将中医疗效评价指标和方法研究视为中医干预因素临床疗效评价研究，并按照这一思路设计临床研究方案，最典型的是设对照组，以考察和确认中医疗效评价指标和方法。这说明，起初中医疗效评价指标研究明显混淆了此项研究与疗效评价研究的差别，把中医疗效评价指标和方法的研究建筑在辨证规范尚不确定的基础之上。因而，此项研究宛如沙中楼阁，没有坚实厚重的根基，其结果自然是在预料之中的。

2.中西医疗效评价指标之间的关系  在疗效评价指标和疗效评价方法之间，前者决定后者，后者服从和服务于前者。因此，中医疗效评价指标和方法的研究中，关键是评价指标问题。谈到疗效评价指标，必然涉及中、西医两类疗效评价指标之间的关系。经过归纳，中医临床经常使用的疗效评价指标有证候、量表、生存率、生存期、放化疗完成率、症状、体征、理化检测指标（影像学指标、功能检测指标、生化指标、病理指标等）。其中除证候外，均为现代医学的检测指标。这些指标又可分为定量指标和半定量指标。中医的证、量表、生存质量和生活质量等属于半定量指标，生化指标、病理指标和生存期等属于定量指标。因这些指标在疗效方面的论证强度不同，故现代医学将其分为主要指标和次要指标，主要指标又称金标准。其实，疾病性质不同，选择的疗效评价指标自然有别，所谓的金标准是针对具体疾病而言的，未必定量指标都是金标准。

就现代医学的疗效评价指标而言，不同指标回答疗效的侧重点不同，疗效评价的客观程度不同，反映的疗效水平不同，适用的疾病也不同。一般来说，量表适用于神经精神疾病、慢性病和退行性病变等；生活质量常用于慢性病疗效的考察；生存质量、生存率、生存期和放化疗完成率等主要用来评价癌症的疗效；症状、体征则可考察多种疾病的疗效；理化检测指标因性质不同可作为多种疾病的评价指标。其中量表、生存质量、生活质量和症状作为疗效评价指标，注重患者自身的心理感受，这是顺应医学模式转变而提出且逐渐得到重视的疗效评价指标。中医的证候若可作为疗效评价指标，与量表等大致同属一类，应用的场合大体相同。

不可否认，以上指标用于疗效评价的意义各不相同，且都曾在中医临床研究中使用。开展中医疗效评价指标和方法研究时，必须对这些指标的取舍确定一个非常明确和科学的原则。笼统地说，证候作为疗效评价指标似乎不应舍弃，那么现代医学的疗效评价指标是否留用？各项指标取舍的理由是什么？此类研究不应以全面建立中医自己的疗效评价指标为目的，也不应以舍弃现代医学的疗效评价指标为指归。正确的做法是，以评价指标和方法的客观性和科学性为依据，合理取用上述各种疗效评价指标。那种不分青红皂白存此废彼或厚此薄彼的做法，显然都是不可取的。如果认同这一点，此类研究就应在综合各类疗效评价指标的基础上，明确各类指标评价的目的、性质、特点和适用范围，明确这些指标中哪些是中间指标、替代指标还是终点结局指标，在正确原则指导下，对每一种疾病疗效评价的侧重点和多种疗效评价指标的选择使用提出合理的建议。

3.证候作为疗效评价指标的科学性问题  可以注意到，各版《原则》对所列每一种疾病都确定了中医证候的疗效判断标准，这等于说所有的疾病都要评价中医证候的疗效。换言之，不管具体疾病的类型如何，只要采用中医药治疗，都必须把证候作为疗效评价的必选指标。强调建立具有自身特色的中医疗效评价指标和方法体系，进一步突出了证候在中医疗效评价中的地位和作用。这样好像坚持和维护了中医自身特色，而实际情况又会如何呢？

以习惯性便秘为例，辨寒热虚实论治可收其效。在疗效评价时，若将参与辨证诊断的嗳气、乏力、神疲和气短等作为疗效评价指标则会偏离疗效评价的侧重点。毫无疑问，以排便间隔时间、每次排便所需时间、大便质地变化、排便困难与否、疗效维持时间等作为疗效判定的指标，能够客观反映中医药治疗本病的真实疗效。如果是原发性骨质疏松，骨折发生率便成为疗效评价的终点结局指标。在这种情况下，相关证候的疗效判断已无实质意义。如果坚持将证候作为疗效主要评价指标，难免有降低疗效标准以提高疗效的嫌疑。若为慢性肝炎，通常会同时选择血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）等客观指标，以及中医的证候、生活质量或相关量表等半定量疗效评价指标。当然，若中医药治疗围绝经期综合征和老年痴呆之类的疾病，则倾向于采用中医的证候或有关量表进行疗效评价。

由此可见，并不是所有的疾病都适合用证候来评价中医干预因素的疗效。疗效评价指标的选择必须服从科学原则，因病制宜。否则，所有疾病都要评价中医证候疗效，就会出现两方面问题，或偏离疾病疗效评价的侧重点，或降低疗效评价标准以获取虚假的疗效。虽表面看来在疗效评价方面保持了中医特色，却可能抹杀了中医药干预因素的真实疗效。根据实际情况，在中医药作为干预因素的情况下，证候在临床疗效评价时可能存在3种表现形式，一是证候作为疗效评价的主要指标，二是证候作为疗效评价的辅助指标，三是压根不用证候评价疗效。对于第二、三种情况，是否丢弃了中医自身的特色呢？实事求是地说应当不会，因为坚持辨证论治本身已经保持了中医药诊疗特色。

有鉴于此，应当在确定有关原则的基础上，对适合以证候评价中医疗效的疾病、疾病分期、疾病分型、疾病分类和病情等作出规范，这应当是此类研究的重要内容之一。尚需指出，确定将中医证候用于某些疾病或疾病发展阶段的疗效评价，是基于这样的假设，即证候诊断标准是科学的这一基本前提。

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 （六）遗传疾病基因组学研究的启示

当前，中医辨证组学研究侧重于西医疾病所属的一证或数证，异病同证的组学研究大体尚未展开。一病一证或数证的组学研究存在如此严重的问题，旨在同一疾病状态下从基因多态性角度探讨不同基因型在证候易感性方面的差异，便失去了可操作性；这样以来，异病同证的组学研究便缺乏必要的研究工作基础，同样无法操作。面对这一现状，学术界需要思考的问题至少包括：在辨证规范尚未建立起来之前，应声启动辨证组学研究，具有客观性和科学性吗？辨证规范难以实现的根本原因何在？假如实现了辨证规范，遗传疾病基因组学研究与病辖诸证组学研究是什么关系，应当如何操作？前两个问题在前后诸章中均已讨论，这里只讨论第三个问题。

一个不争的事实是，时下开展的辨证组学研究是在遗传疾病是单基因疾病还是多基因疾病等尚不十分明确的背景下实施的。亦即功能基因组研究，尚未能大部分破解遗传疾病的单基因和多基因属性；未能明确各病具体的致病基因、数量和位点；未能明确致病基因调控、表达特点和规律；不了解遗传疾病基因调控和表达与环境的关系等情况下，仓促上马了。也就是说，在对西医疾病的功能基因表达谱一无所知或所知甚少的情况下，盲目开展辨证组学研究。可以想象，在辨证组学研究中，我们连哪些基因属于致病基因都不清楚的状态下，怎么能够确定这些基因属于某病肝肾阴虚证的差异基因，而另外一些基因属于该病脾胃虚寒证的差异基因呢？！由此可见，整个辨证组学研究都是本末倒置的，违反逻辑和科学规律的。如果确实实现了辨证规范，辨证组学研究只能遵循疾病全基因组（包括单基因疾病、多基因疾病）→同病诸证差异基因组→异病全基因异同表达谱→异病同证基因组这一基本程序逐步推进。只有大体完成了前一步，才能顺理成章地进入下一步。否则，把整个研究建筑在未知的基础之上，辨证组学研究只能得出“盲人摸象”的片面认识。鉴此，分析中国留澳学者杨建破解遗传疾病基因的过程，或许得到非常重要的启示^[33]。

2012年11月底，国内多家媒体相继报道了中国留澳博士后杨建破解遗传疾病基因获劳伦斯奖的消息。在为中国学者获此荣誉而高兴的同时，对中医界开展的证候基因组研究难免产生深深的疑虑。

杨建博士的合作导师维切尔(Peter Visscher)说，“之前人们每次只提取一个基因标记，也称作DNA标记进行研究”，“而杨建的做法是同时提取所有的基因标记，这是一个可以解决问题的决定性的统计手段。”杨建通过由自己开发的统计软件所做的分析显示，疾病的遗传是在几十甚至几百个基因的共同作用下产生的。墨尔本独立医学研究中心百年纪念学院(Centenary Institute)认为，这一发现彻底改变了学者研究人类基因的方式，人们现在已经有意识地使用更大规模的样本。杨建的研究成果，对全面分析、识别遗传性疾病的问题基因具有重要的方法学意义。

由于疾病的遗传是在几十甚至几百个基因的共同作用下产生的，必须针对这一实际问题找到合理的解决办法。杨建博士没有回避这个问题，而是知难而上，他借助建立的统计分析软件，同时提取所有的基因标记，这是在取得方法学突破基础上面向疾病基因谱复杂科学问题采取的正确思路与做法。而我们在辨证诊断标准尚不完善情况下所做的单病单证单基因研究，确实有点“小儿科”了。

面对证候基因相关性研究的现状，学术界不乏思想者。有学者^[34]归纳出证候基因组研究具有样本细化难、采样难、海量数据分析难、中医证与西医病结合难、中医证候理论与基因功能对接难及证候-基因组学应用难6大难题，但并未明确解决6大难题切实可行的具体办法。另可注意到，人们纷纷出谋划策，提出完善以往研究的思路与方法。但无一例外都是修修补补，未能触碰问题的本质。有感于杨建博士的研究，我们的思考不是如何开展辨证组学研究，而是中医界是否有必要开展辨证组学研究？！

显而易见，如果杨建博士建立的分析研究方法是可靠的，中医界首先所要做的是，学习运用这一方法逐一解决具有遗传因素的疾病的全基因表达问题。如果这一研究方法尚处于保护状态，就应自主建立进来。不言而喻，这是确定疾病诊断、监控疾病转归、研制干预药品和评价干预疗效的重中之重。这个问题解决了，所谓中医证候基因相关性问题便水到渠成、迎刃而解（前提是辨证诊断是客观和科学的）。如果这个问题未解决，当前开展的所有研究都是没有意义的。正是基于这一点，在没有解决研究的方法学之前，大规模支持并开展所谓辨证组学研究，将这一研究吹捧到至高无上的学术地位，无限夸大为学术界、行业和国家的重大需求，是典型的学术误导行为，暂且不要说耗费了多少人力、物力和真金白银。尽管如此，这并非是我们最终所要表达的基本看法。

勿需讳言，这里着重想要指出的是另外一个根本性问题，即证候基因相关性研究本身就是一个伪命题。此前，我们分析并披露了冠心病心绞痛、血脂异常、原发性骨质疏松症、高血压病、偏头痛、经前期综合征、功能性消化不良、乳腺囊性增生等近10种疾病的中医辨证问题，确认各病的辨证规范存在完全相同的逻辑问题，即权威文献（包括《原则》、《标准》、学会建立的辨证诊断标准、全国统编中医临床各科教材）之间、权威文献与学术界之间在疾病辨证方面普遍存在严重的逻辑矛盾，主要表现在各病辨证数量相差较大；证的属性互有参差，极不统一；同证异名相当普遍；病辖诸证与所属症状极不吻合，等等。透过这些现象，我们发现一个令人难以置信的学术问题，即西医疾病临床表现与所辖诸证的症状差异十分悬殊，超出西医疾病以外用于辨证的症状甚多，它们既借助中医的证依附于疾病，多半又与疾病没有实际瓜葛，以一种不可思议的虚拟方式存在。由虚拟的症状集合必然抽象出属性各异的虚拟证，进而导致基于西医疾病实现的辨证规范大多化为虚拟状态。这一问题的揭示，确实有些耸人听闻，但糟糕的事情已经毋庸置疑地发生了。接下来必然质疑的问题是，在围绕西医疾病所辨诸证多为虚构的情况下开展所谓证候基因相关性研究，以虚假的辨证为基础和依据，能够得出科学的研究结论吗？！因此，当阐明这一严重的学术问题后，包括证候基因组研究在内的辨证组学研究已经不再是一般的思路方法问题，而是一个科学与伪科学的问题。

综合说来，微观辨证研究和辨证组学研究是同一思路、同一类别、同一性质的研究，两者表现出来的问题也是完全相同的。所不同的是选择的指标多少、高精尖程度以及分析的方法和手段。可以看出，继证和病证结合动物模型研制之后，由辨证失范引发的多米诺骨牌效应正在进一步发酵，随后即将倒下的又将是哪方面与证相关的研究呢？让我们拭目以待。

参考文献

[33]梁茂新，范颖．由中国留澳博士后杨建破解遗传疾病基因说起，中华中医药杂志，2013，28（9）：2669-2671

[34]杨丽萍，闫秀娟，王洪展，等.证候-基因组研究六难及对策，中华中医药杂志，2009，24 （4）：405-407

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（四）中医阴阳与组学没有相关性

把中医的阴阳与结构基因与调控基因对应起来，则是为用组学思路与方法研究中医辨证规律提供证据的又一表现形式。理由在于，机体是阴阳二气相互对立的统一体。阴阳相对协调表示人体机能处于正常状态，疾病发生及其病理过程则是因某种原因导致机体阴阳平衡失调。与此类似，正常人体功能相互对立的基因之间存在着动态平衡，这种平衡一旦失调，就会出现病理状态。而基因按功能可分为结构基因与调控基因，调控基因影响结构基因表达，没有对应的蛋白质生成，为机体活动，属阳；结构基因表达一方面合成特定蛋白质，同时又为调控基因的存在提供物质基础，其为物质，属阴。调控基因与结构基因保持着对立统一的协调关系，使基因在复制、转录、翻译等蛋白质合成过程中发挥正常作用。基因组的“内含子”与“外显子”相当于一对阴阳，“内含子”中又有促进基因表达的“增强子”和抑制基因表达的“抑制子”，它们又相当于一对阴阳。可见，基因组中阴阳无处不在^[24]。于是，中医阴阳也与组学研究对应联系起来。

首先需要指出，作为从《易经》而来的古代哲学范畴的阴阳，是我们的先哲们对大自然万事万物两种相反相成性质的抽象与概括，并不具体指代某一事物。即便祖国医学理论体系的建构依赖阴阳学说时，把正常状态称之为“阴平阳秘”，把异常状态称之为“阴阳离决”，并有阴虚阳亢、阴阳两虚、阴寒内盛、阳虚、阴虚、肾阴虚、肾阳虚、心阴虚、心阳虚、脾阴虚、脾阴虚等认识，但阴阳从来都不针对具体事物，只代表正常或异常的不同层次、不同角度的两种机体反映状态，并且这两种状态仅仅是由外在表象归纳提炼出来的，是象思维的产物。从这个意义上讲，阴阳都是显象于外的符合各自属性规定的状态。不存在调控基因-机体活动-属阳、结构基因-物质基础-属阴的逻辑规定。如果强行把调控基因等同于“阳”，结构基因等同于“阴”，那么研究者必然坠入自己设计的逻辑陷阱。因为仅仅把调控基因和结构基因与阳和阴等同起来，没有任何理论和临床意义。只有回答阳虚、阴虚、阴虚阳亢、阴阳两虚各种状态下两类基因是如何调控和表达的；同时具体回答心阴虚、脾阴虚、肾阴虚以及心阳虚、脾阳虚和肾阳虚状态下两类基因又会是什么情况，才可能具有理论和临床意义。然而，在这些称谓均非实质性概念的前提下，显然是无法求解的。可以说，连同基因与阴阳的关系一样，这些都是不可能证实的伪命题。

这使我们很容易联想到20世纪60年代和70年代开展的持续时间较长、对学术界影响较大、最终不了了之的两项研究，即肾本质研究和环核苷酸与阴阳两证关系的研究。前者研究最初证实，肾阳虚证患者24小时尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）含量均普遍低于正常人，于是就把17-OHCS作为肾阳虚证特异性检测指标^[25]，并认为证本质研究取得重大突破。然而，后续的研究同时确认脾阳虚证患者也有类似的改变；更有甚者，胃阴虚证患者24小时尿17-OHCS亦有降低倾向，且在五脏虚证的其他研究中也得出相同的结论，最终导致这一研究淡出历史舞台。后者则是基于环核苷酸的环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）这一对矛盾物可能与中医学的阴阳有相似之处的推测，从中医阴、阳两证入手揭示cAMP、cGMP及两者比值的表现形式，结果终因同一研究的同证同指标研究结果前后不一致；不同研究者同证同指标研究结果难以吻合；异证同指标研究结果大体相同^[26]，即与肾本质研究完全相同的问题而全面搁浅。

现在开展的中医辨证组学研究，正步肾本质研究和阴阳与环核苷酸关系研究之后尘，学术界迟早要吞下这一研究酿成的苦果。或许有学者认为，中医辨证组学研究与以上两项研究不同，这两项研究选择的指标单一或较少，组学研究则立足于基因组、蛋白质组和代谢组，具有一定水平的整体性特征。此种认识忽视了，这是基于还原分析基础之上的部分和要素十分明确的整体性研究。故可认为，此项研究与肾本质研究和阴阳与环核苷酸关系的研究如出一辙，没有本质区别。因而毋需讳言，如果学术界执迷不悟地研究下去，肾本质和阴阳与环核苷酸关系研究的昨天，必然是中医辨证组学研究的当下或明天。

（五）辨证组学研究面临的实际问题

从中医辨证和组学之间的相似性、对应性和趋同性等方面讨论中医辨证组学研究的合理性、客观性、科学性和可操作性，仅仅从思路方面提出了质疑，这是远远不够的。必须触及现实研究中普遍存在的倾向性问题，才有可能产生一定的警示作用。

 1．辨证诊断标准问题  在中医辨证组学研究中，辨证诊断是最为关键的环节。诊断不规范、不准确，后续的研究便没有客观性和科学性。总体说来，各项研究主要参照《原则》、《标准》和学会制定的辨证诊断标准，或在这些标准基础上结合经验加以变通，建立适合各自研究需要的诊断标准。作为中医界的习惯方式，看来无可厚非。然而，与其他学科情况有所不同，正是这些标准互不统一、彼此矛盾、问题甚多，导致执行时各行其是，临床辨证十分混乱。标准虽多，具体诊断时却不能统一起来，实际等于没有诊断标准，故而降低了中医辨证组学研究的水平和科学性。更为严肃的问题是，中医界迟迟拿不出统一的病证诊断标准，意味着这是一个无法规范的诊疗体系，因而是用包括组学思路与方法在内的现代科学难以证实的非科学问题。

2．对照组选择问题  在科学研究中，对照组的选择非常重要。有比较，才有鉴别，才能把差异显露出来，进而做出准确无误的判断。中医辨证组学研究的对照组，应当具有毋庸置疑的可比性、严密性和逻辑性，否则研究虽有结果，但无法客观准确地下结论。可以看到，中医辨证组学研究在对照组选择上，总体分为三类，各有各的问题。一是设立健康正常人组，与健康人的基因组、蛋白质组和代谢组进行比较，借以确认某证的差异表达基因、蛋白质和代谢产物。例如，比较慢性胃炎脾虚湿热证患者与正常志愿者舌苔蛋白质谱的差异，筛选慢性胃炎脾虚湿热证的特征性舌苔蛋白标志物，借以建立特征性舌苔的诊断模型，便是以正常志愿者为对照的^[27]。如此在脾虚湿热证与正常者之间比较舌苔蛋白质谱的差异，尽管检测到189个差异蛋白峰，试验组差异蛋白质谱峰较正常组表达值高，但所得结论“本研究所构建的特征性舌苔诊断模型能对慢性胃炎脾虚湿热证做出较为准确的判断，可为慢性胃炎脾虚湿热证的临床诊断提供一定的客观依据”，却是站不住脚的。由于未在慢性胃炎相关诸证之间进行比较，不能相对排他地与它证加以区别，爰由此得出的任何结论都没有实际意义。另如用老年体虚肾阳虚病人和健康人血清进行差异蛋白质的比较^[28]，亦属此类。令人费解的是，在肝硬化正虚血瘀证血清蛋白质组学研究中，共分为脾气虚弱证、肝肾阴虚证、血瘀证和健康人4组，3证的血清蛋白质峰均与健康人组对照^[29]，3证之间压根不作比较，竟然得出正虚血瘀证的差异蛋白质峰值。二是设立“非××证组”作为对照组进行组间基因组、蛋白质组和代谢组的比较。如对黄斑变性肝肾亏虚证血浆蛋白组学的研究，即设立非肝肾亏虚证组作为肝肾亏虚证的对照组，并且发现有138个蛋白质斑点在2组凝胶中差异有统计学意义，获得有效鉴定及临床意义的蛋白质16种。最后得出结论：这些差异蛋白可能作为AMD肝肾亏虚证的治疗靶点对诊断和治疗有意义^[30]。所谓“非××证”，实际包括排除“××证”后符合疾病诊断的所有受试者，即非“××证”的其他诸证。按照疾病辨证规则，“非××证”中的各证本质上是不同的，将它们混合组成“非××证”，势必混淆各证之间的差别，因而也不可能把“××证”在三大组学方面的差异性真实显现出来。三是在疾病有代表性的几证之间，开展三大组学差异性比较研究。例如，分别在类风湿关节炎肝肾阴虚证和寒湿痹阻证、寒湿痹阻证和湿热痹阻证2证之间开展血清差异蛋白质组比较研究^[31、32]，发现肝肾阴虚证组与正常对照组差异蛋白质点有69个，肝肾阴虚证组与寒湿痹阻证组差异蛋白质点有30个，最终筛选并鉴定6个有显著性差异表达的蛋白质，与正常对照组和寒湿痹阻证组比较，6个蛋白点均表达上调或独有。而寒湿痹阻证组与正常对照组差异蛋白质点有81个，寒湿痹阻证组与湿热痹阻证组差异蛋白质点有45个，通过质谱鉴定和数据库检索获得9个差异蛋白质，与健康对照组和湿热痹阻证组比较，寒湿痹阻证组8个蛋白点表达上调或独有2个蛋白点表达下调。问题在于，这样的结论有协助辨证诊断和疗效评价等方面的意义吗？在其参照《原则》类风湿关节炎辨证标准中，共整理出湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肾气虚寒证、肝肾阴虚证和瘀血痹阻证5证，组学研究把中医学认为疾病之下互为关联的5证简化为2证，显然忽视了其他诸证的存在。要想确定某证差异表达基因、蛋白和代谢产物，仅仅在2证之间比较是远远不够的。在2证比较中发现的差异，完全可能在与其他诸证的比较中淡化和消失，各证的组学特异性只能在与诸证同时比较中相对或绝对排他地一揽子解决。否则，便失去了研究的价值。

尚需指出，无论以某证或“非××证” 作为对照，同样存在诊断标准的问题。与研究的目标证的诊断标准不确定一样，对照组某证或“非××证”的诊断标准同样无法客观建立。这样，基于组学的目标证与某证或“非××证”的比较研究，形同随意性较强的空对空的表象背后的客观指标的比较研究。在单基因疾病、多基因疾病和体细胞遗传病属性尚不甚明了的情况下，各种表象（证）与组学之间的关系只能是模糊的、不确定的。

客观地说，所有中医辨证组学研究在对照组选择上，普遍存在以上三方面问题的一种或数种，整个研究的水准和科学性由此可见一斑。

3．动物模型问题

通过实验研究揭示中医辨证与组学的关系，只能利用证或病证结合动物模型。第三章中，已对中医证和病证结合动物模型现实存在的各种问题做出系统评价。事实说明，现今研制和使用的证和病证结合动物模型，无论具体造模方法，还是模型成功与否的判断指标和标准，均存在严重的逻辑缺陷。故而借助这些证和病证结合动物模型开展的所有研究，都丧失了客观性和科学性，这里勿需赘述。既然证和病证结合动物模型全部出了问题，借以开展辨证组学研究便失去了基本的前提条件。

参考文献

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二、中医辨证与三大组学的关系

本世纪初，随着人类基因组序列图谱发布，宣布人类开始进入以阐明基因组整体功能为特征的后基因组时代。生命科学无论从研究方法、广度和深度，都发生了翻天覆地的变化。为进一步揭示生命奥秘，控制遗传疾病发生、发展，研制疗效卓著的治疗药物，客观准确评价干预因素的疗效，促进全人类健康，提供了前所未有的理论、方法和技术支撑。诸如基因组学、蛋白质组学和代谢组学等，相继被用于生命科学研究的各个领域。时至今日，这一研究仍方兴未艾，吸引众多专家学者参与其中。

面对各种组学提供的思路与方法，从事中西医结合研究和实验研究的专家学者充满久旱逢甘雨般的兴奋和喜悦，似乎一次久违了的重大机遇已经来临，等待我们去捕捉。应当说，学术界的反应是迅捷的，运作是快节奏的。在确定了组学方法和技术的切入点后，相关研究陆续展开，业已渗透到中医药学研究的众多领域。近10余年来，与组学相关的中医药课题，已被看成是最时尚、最有影响力和显示度、最容易发表SCI学术论文的高端研究。更为重要的是，这一研究旨在后基因组时代有所作为，取它山之石，释中医之理，破中医之迷，加速实现中医药现代化。与业内人们的良好愿望相呼应，政府主管部门加大了相关课题资助力度，整个学术界翘首以盼，期待中医药的组学研究能够有所创新、有所突破。

显而易见，组学研究方法和技术在中医药学中的应用，最具诱惑力的体现在证的研究方面，人们将切入点聚焦到这里是很正常的。关键问题在于，把组学研究的方法、技术和指标用到中医证的研究上来，是否具有一把钥匙开一把锁的对应性和切合性？中医证的问题与组学研究拟解决的问题是否具有同形性和关联性？这是开展所谓证候基因组学、证候蛋白质组学和证候代谢组学研究具有客观性、逻辑性和科学性的基本前提条件。从移植组学的方法、技术和指标开展证候组学研究伊始，研究者已经注意到这个问题，普遍从中医整体观和证候（其实是证）与组学研究的关系上论证将两者结合起来进行研究的合理性和可操作性。尽管如此，仍然无法掩饰在思维方式和研究思路上存在的根本性问题。

（一）证与三大组学相关性的认识

从基因多态性角度探讨不同基因型在证候易感性方面的差异，是后基因组时代研究的热点内容。现代医学已经认识到，许多疾病的产生是由多基因决定的，这种多基因论点体现着中医学的整体观念。人类基因组学后基因组时代研究的方法学内容与中医学的整体观、辨证观有很多相似之处，进而为全面认识证候实质提供了可能的突破口。可以此为切入点，充分利用先进的试验方法和检测手段，在基因多态性与证候易感性的相关性研究基础上，深入研究证型的基因差异表达谱，并从功能基因组学的角度对相关基因的调控网络进行分析，进一步研究探讨证候的实质^[15]。尽管基因是医学还原分析方法走向极致的产物，但其确实是人体固有的一类含有丰富信息量的信息。由于基因的研究可以摆脱器官组织的具体定位，注重生物化学某些环节的改变和疾病过程的内在联系，这些与中医的整体观念比较吻合，故有望成为中西医结合研究的桥梁和纽带，也是中医现代化研究的切入点。基因组学研究从整个基因组的层次阐明所有基因在染色体上的位置、结构，动态揭示基因产物的功能以及基因与基因之间的关系，极具“整体性”、“动态性”。这些均与中医学的整体观、动态观具有惊人的相似之处。中医学与基因组学在思维方式上具有一致性^[16]。

在蛋白质组学方面，人体结构的复杂性形成了多层次的复杂的信息传递和调控系统，细胞内一整套蛋白质始终处于不断的变化之中。这一动态特点与中医证候有惊人的相似性，中医证是疾病发生发展过程中某一阶段、某一时刻所具有的病理状态的综合。证候的特点决定了利用蛋白质组学技术研究的可能性。运用蛋白质组学技术，对同一疾病不同证候和同一证候不同疾病各类组织和细胞的蛋白质组进行分析，编制基因表达谱，经生物信息学和统计学的比较分析，就可建立疾病证型特定的蛋白质数据库。探索证候、蛋白质组学之间的关系，建立一个“证候-蛋白质表达谱”^[17]。由于蛋白质组学摈弃了对每个基因逐一研究的方式，从整个蛋白质组的层次阐明“一种基因组所表达的全套蛋白质”，具有鲜明的“整体性”，很自然地与中医整体观相联系。蛋白质组学从一个机体或一个组织、一个细胞等不同层次“整体”的蛋白质活动的角度揭示和阐明证候形成与发展的基本规律，其理论与技术特点，以及其整体、动态性的核心思想，与中医学的整体观和辨证观等理论体系有着惊人的类似之处，而这种研究思路与中医整体观亦不谋而合，具有明显的中医特色^[18]。

代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学后，系统研究病理生理刺激后代谢产物的变化规律，揭示机体生命活动代谢本质的科学。中医辨证论治思维方式与代谢组学对疾病的研究方法具有相似之处，两者都遵从人体是一个有机整体，通过整合已经发生结果的生物体系输出的多维信息，逆向分析其内在的动态联系；具有动态分析技术特点的代谢组学无疑是证候演变规律最佳的分析工具；“司外揣内”是两者分析问题的基本原理。可见两者分析问题有相似之处，内在的“证”，形成了外在的“候”，内在基因、蛋白质的改变，形成了代谢产物，所以代谢产物恰恰就是内在证的生物学本质^[19]。作为研究机体代谢网络和代谢产物与机体所处环境之间联系的重要方法，代谢组学与传统中医药学的思维方法有一定的趋同性。在中医药现代化研究中，有效地契合代谢组学研究方法，将加快传统中医药与现代生命科学技术的结合，推动中医药现代化^[20]。

可以看出，赞同采用基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究中医学的专家学者，都找到了两者之间的相通之处，人们众口一辞地宣称，组学研究的思路、方法和手段与中医学完全相吻合。当人们笃定采用组学方法研究中医药学之时，两种完全不同的知识体系之间根深蒂固存在的本质差异，已经全然忽略不计了。时不我待，中西医结合研究急需一次重大突破，以提振人们的信心和斗志。在一种学术焦躁心理支配下，用组学思路与方法研究中医药学，又一次匆匆上路了。

 （二）中医整体观与组学没有趋同性

毫无疑问，整体是针对部分而言的。无论基因组学、蛋白质组学和代谢组学，作为具体的基因、蛋白质和代谢产物这个部分或要素是已经明确的。组学研究所要做的，是在已知部分和要素的基础上，揭示部分与部分之间、要素与要素之间、部分组合和要素组合与整体之间在正常和异常状态下的相互关系、动态存在方式、表达调控模式、功能及相互作用等。所谓相互关系，是客观存在的部分与部分、要素与要素之间的关系；所谓存在，是基因、蛋白质和代谢产物的存在；所谓功能，是部分或要素表达的功能，同时也是部分之间、要素之间相互作用产生的功能。不言而喻，基因、蛋白质和代谢产物都是在还原分析基础上产生和认识的实在之物。

中医整体观强调人体是有机的整体和人与自然界是统一的，这个有机性和整体性建筑在五行学说、藏象学说基础之上。而在五行学说和藏象学说里面，作为部分（还谈不上要素）的肝、心、脾、肺、肾等，都不是可征、可察的真实部分，而是承载一组并无关联的众多信息的符号。于是，部分之间的相互作用，便成为按照五行生克制化规则推导出来的认识。即便分别从属于五脏的部分——五体、五官和五华等，它们的解剖属性也因全面服务于藏象学说，成为藏象学说的说理工具而发生了重大变化。字面看来，它们确实都是解剖学术语，从大多为象形字和形声字即可判定造字之始都是解剖脏器。然而，一经进入五行关系环中，它们就与解剖学脏器大体脱离了干系。由些可见，藏象学说在勿需明确部分为何物的条件下，换言之对部分几乎一无所知的情况下，实现了全面地理论建构。因此，所谓相互关系、存在方式和功能云云，都是借助外在表观等运用五行生克制化规则推导出来的虚拟状态。因此，中医整体观与三大组学体现的整体性没有任何关联，也不具有趋同性。所谓两者之间惊人相似之类，只是一厢情愿的看法，没有任何可靠的证据。强行在两者之间建立逻辑关系，只能做出偏离本质的误判，把研究引入歧途。这里只是简要说明了中医整体观与组学体现的整体性之间的关系，实际上，中医整体观本身就是有待深入揭示的悬念，第十章中将集中探讨这个问题。

    （三）中医辨证与组学没有相似性

如果仅仅按照统编《中基》教材为证、辨证和辨证论治所下定义和具体阐述的那样，容易使人们相信，中医辨证不大关心脏腑定位的解剖属性，与摆脱器官组织具体定位的基因研究，注重生物化学某些环节的改变和疾病过程的内在联系，具有明显的相似性；一个基因往往决定多种蛋白，而一个蛋白也是由多个基因联合作用产生的；一个基因的变化可能导致多种疾病，而一种疾病往往也是由于众多基因的变化所产生的合力导致的，因而基因组与异病同证和同病异证的证候易感性具有趋同性；中医辨证具有“司外揣内”的黑箱特征，与从代谢物变化规律揭示生命活动的代谢本质非常相似。这一切，都成为用组学思路与方法探讨中医证的本质和辨证规律的依据。其实，这全部都是未对中医传统和现代辨证方式作深入细致考察而产生的误解和片面认识。

第二章业已明确，当下辨证论治存在基于中医疾病和西医疾病两种诊疗方式，这是两种完全不同的辨证论治。作为传统辨证治论方法的前者，其本质是针对症状（咳嗽、呕吐、水肿等）辨证论治。由于症状分属于多种现代医学疾病，是多种西医疾病共见的症状，而对单一症状根本无法辨证，必须借助一组关联症状才能完成，而一旦依靠一组关联症状完成辨证诊断，回过头来又否定了基于单一症状辨证（即依托中医疾病辨证）的客观真实性。并且，只要这组关联症状是客观存在的，它就只能依托西医疾病。然而，《原则》等西医疾病辨证标准，却为一种西医疾病辨出三、五不等的证，最多甚至一病八证（如冠心病心绞痛），这又与西医疾病用于临床诊断的症状甚少，通常无证可辨，与用理化检测指标做出疾病诊断的实际情况明显相背，进而基于西医疾病的辨证标准中出现大量虚拟症状，借以推出众多虚拟证。也就是说，当今建立的辨证标准无论依托中医疾病还是西医疾病，实际上都是不规范、不客观和不标准的。故而所谓证与组学思路方法的关联性、相似性和趋同性等都不存在。在这一条件下开展证的组学研究，无异于空穴来风、不着边际。而中医证、病证结合的动物模型研制也因辨证标准存在根本性问题，以及诸多方面的其他问题，已被证明是站不住脚的^[21-23]。

参考文献

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第四章  证的生物学特征研究之得失

关于证的生物学特征研究，先后有多种不同称呼。自20世纪50年代末期肾阳虚证本质研究开始，把凡是采用现代医学和科学的方法和手段研究证明、诠释和揭示中医证的本质、机理和物质基础的，统称为证本质研究，并一直延续到世纪之交。近10年来，逐渐以证的生物学特征研究取代证本质研究的称谓。随着基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等思路与方法的引进，证的生物学特征研究又分解为证候基因组学、证候蛋白质组学和证候代谢组学研究等，而将各种组学研究综合起来，又统称为证的系统生物学研究。各种研究的区别在于，指导研究的思路方法逐渐发生变化，研究的深度和广度不断拓展，始终追逐学术发展前沿的精尖指标。作为中医现代化的重大举措和步骤，尽管此类研究遇到了相当大的困难，但人们始终坚信中医现代化的终极目标一定能实现，并不遗余力地深化此类研究。针对这一状况，16年前撰写《中医证研究的困惑与对策》时，曾大篇幅阐述了此前证本质研究存在的各种问题，希望引起学术界的高度重视，以便尽早采取应对之策。然而，此举未能改变人们情有独钟的研究热情和巨大的学术惯性。在证本质研究和此后证的生物学特征研究疑窦丛生，中医药现代化日趋渺茫的背景下，进一步评估此类研究的利弊得失，实属不得已而为之。

一、微观辨证难以实现的根本原因

1986年，在综合前期肾阳虚本质研究、无证可辨的隐匿性病变微观辨证诊治经验以及其他病证结合的客观指标研究基础上，沈自尹院士率先提出了“微观辨证”和“辨证微观化”的设想。所谓微观辨证，即是在临床上收集辨证素材的过程中引进现代科学，特别是现代医学的先进技术，微观地认识机体的结构、代谢和功能的特点，更完整、更准确、更本质地阐明证的物质基础，从而为辨证微观化奠定基础，简言之，是试用微观指标认识与辨别证。而辨证微观化，则是综合了多方面微观辨证的信息，结合中医传统的宏观标准，并通过临床方药治疗的反复验证，以期逐步建立辨证的微观标准，并用以进一步指导临床实践，简言之，是探寻各种证的微观标准。并认为从微观辨证到辨证的微观化，是辨病和辨证相结合的认识上的一次飞跃和突破^[1]。为了与微观辨证相照应，同时提出了“宏观辨证”这一术语。

危氏^[2]赞同此说，进一步阐明了宏观辨证和微观辨证的基本含义。他认为，宏观辨证就是根据中医理论，结合四诊所见，做出病因、病位、病性的临床辨证，主要内容包括患者主诉的自觉症状、医生肉眼观察到的证候以及舌象、脉象等。微观辨证主要是对各证病人做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客观征象的检查分析，旨在深入阐明证候内在机理，探讨其发生发展的物质基础和提供可作为辅助诊断的客观定量化指标。郭氏^[3]对微观辨证和辨证微观化最为推崇，连续撰文予以高度评价，并把微观辨证提升为微观辨证学。甚至认为^[4]，微观辨证学研究的深化、新学科群的崛起， 是生命科学等多学科辐射到经典辨证学领域与其实践相结合坚持不懈的创新和结晶；也是辨证学吸收、采纳、辐射其它学科理论、知识与方法的产物。因此，微观辨证学及其学科群的发展必将成为人类卫生保健事业中，具有中医特色的一大医学科学体系。

可以看到，自微观辨证和辨证微观化提出后，学术界遥相呼应、极力跟进，此类研究业已作为中医临床基础研究的一种新思路和新方法，人们从中似乎发现了新的学术增长点，依稀可见一缕孱弱的学术曙光。在单纯证的微观指标方面，伴随证本质研究的不断拓展，已经发现了与某些证相关的客观检测指标，如肾阳虚者17-羟、17-酮皮质类固醇低下，脾虚者D-木糖排泄率和血清胃泌素水平低下，血瘀证者血液流变指标异常等，进而坚定了人们对微观辨证和辨证微观化研究的理论和临床认同。在病证结合的微观辨证方面，迅速扩展到慢性肾炎（1987）、冠心病心气虚证（1987）、慢性肺原性心脏病急性发作期瘀证（1987）、女性更年期综合征（1997、2003）、支气管哮喘（1999、2010）、慢性胃炎（2000、2010）、缺血性脑血管病（1997、2011）、慢性肝炎、肝纤维化及肝硬化（2001）、冠心病心血瘀阻证（2002）、胃黏膜异型增生（2002、2004）、慢性前列腺炎（2003）、结节性红斑（2004）、膜性肾病（2006）、胃病（2006）、小儿胃脘痛（2006）、冠心病痰瘀证（2007）、慢性萎缩性胃炎（2007）、I gA 肾病气阴两虚证（2007）、子宫内膜异位症（2009）、不育症（2009）、腹泻型肠易激综合征（2010）、糖尿病（2011）、I g A肾病5证（2011）、高血压病血瘀证（2013）、分泌性中耳炎（2013）等众多疾病。表面看来，此项研究正在持续深入，已经形成了不可小觑的研究队伍和规模。

需要指出，自从提出微观辨证和辨证微观化之后，沈院士仅在最初对个别疾病开展过微观辨证研究。进入20世纪90年代，如同他引领的肾本质研究一样，开始改弦更张，把一项在他看来能够引起“飞跃和突破”的研究拱手相让给了学术界去做，转向老年病和网络理论研究。尽管我们不了解其研究方向调整的基本动机，但在随波逐流占主导趋势的大背景下，应当注意这一学术动向背后可能隐藏的玄机。

实际上，深入考察即可发现，微观辨证和辨证微观化研究并非想象那样切实可行和宏伟壮观。其中潜在的问题均是原则性的，难以破解的。16年前，笔者即曾以“微观辨证的可行性分析”^[5]为题，对微观辨证和辨证微观化的定义、称谓、两者之间关系和实质、微观辨证推广应用的现实条件等方面剖析了存在的问题。但这并未能影响人们对微观辨证研究的兴趣和热情，研究的触角不断拓展，涉及的西医疾病不断扩大，观测指标日趋高精尖，与此同时，原已揭示的问题暴露得愈加突出和充分。当把微观辨证和辨证微观化放在整个辨证论治诊疗体系的大背景下，从证、辨证和辨证论治各类研究（包括辨证标准制订、辨证规范研究、证和病证临床研究、证本质研究、证的动物模型研究、证的逻辑属性和与证相关术语等）相互关联的视角，重新考察、评价其利弊，一派学术混沌状态便渐次显现出来。

（一）微观辨证赖以实现的辨证标准问题

根据沈院士的说法，实现辨证微观化的前提是微观辨证，即用微观指标认识与辨别证。而要做到这一点，证和病证结合诊断标准的建立是必须先行解决的。只有建立了证和病证诊断的规范或标准，才能在统一的、确定无误的诊断基础上，通过所谓微观指标的比较分析把证或病证区别开来。

显然，学术界注意到这个问题。在提出微观辨证和辨证微观化的同时，诸如虚证、血瘀证（1986年）等的诊断规范开始建立，基于西医疾病的辨证规范也在草拟之中，并通过《中国医药学报》于1988年陆续发布出去，进而促成了1993、1995和1997年国家卫生部标准《原则》的刊行，以及1994年国家中医药管理局标准《标准》的出版。在两部标准基础上，经过修订，分别推出了2002年版《原则》和相关国家标准。我们的系列研究表明，这两部作为中医诊断标准的权威性著作，无论从临床上还是理论上均存在严重的原则性问题^[6-8]。也就是说，迄今为止建立的证和病证诊断的学会标准、行业标准和国家标准等，未能满足标准理应达到的水平，无法承担中医诊断标准的职能。换言之，这些诊断标准都是经不起推敲的。借助这些诊断标准开展的微观辨证研究不可能得出客观、科学的结论。

例如，慢性肾炎微观辨证研究就存在很多漏洞^[9]。首先从慢性肾炎辨证诊断上，其中3证的症状集合分别是：（1）面色（白+光）虚浮、下肢水肿或全身浮肿、畏寒肢冷、纳少、大便溏薄、舌淡胖、边有齿痕、苔薄白或白腻、脉沉细等；（2）头目晕眩、心烦失眠、咽喉红肿疼痛、尿少而赤、大便干结、舌质红、苔薄黄、脉细数等。（3）腰膝酸软、神疲乏力、活动则气短、纳谷不香、大便溏软、劳累后出现浮肿或蛋白尿、尿色清长、舌质淡、苔薄白、脉细无力等。如果不预先告知各证名称，按照通常的辨证方式，将三组症状集合诊断为阳虚水泛证、心肝火旺证和脾肾阳虚证，恐怕并无不妥。但文中却辨为脾肾阳虚证、肝肾阴虚证和脾气虚弱证3证，辨证结果的差异性显而易见。尚需指出，罹患者的症状不可能按照诊断标准的要求一应俱全，纳入病例不可能全面按照各证诊断标准执行。这就要求无论自拟诸证诊断标准，还是参照相关标准，均应明确各证的主次症和各自数量，满足各证诊断的必备症状等基本条件。即在诊断标准之上，给出纳入诊断标准。否则，受试病例的纳入就不可能准确无误。令人费解的是，文中对水毒泛滥证既不建立诊断标准，又不做肾穿刺，却想用肾穿刺病理把包括水毒泛滥证在内的4证全面区别开来，显然是无法做到的。

一般说来，以上第2证所见的头目晕眩，在慢性肾炎主要见于伴见高血压的患者，而本研究证明，高血压（常见眩晕或头痛）在诸证间发生率差别不大。第3证将蛋白尿纳入辨证诊断的症状之中，显然认为蛋白尿是该证辨证诊断的主要指标。然而，将其纳入症状之中并无客观依据。检测结果表明，24小时尿蛋白平均量脾肾阳虚证6.25g，肝肾阴虚证2.41g，脾气虚弱证1.49g，而肝肾阴虚证的症状中并无浮肿，其24小时尿蛋白量却高于有浮肿表现的脾气虚弱证。由此可见，将蛋白尿纳入任何一证的症状中都没有道理，也没有协助辨证诊断的特殊意义，只能给人不伦不类的感觉。

不难看出，西医疾病的辨证诊断很不规范，所谓辨证标准并不标准。在此基础上开展微观辨证和辨证微观化研究，不会得出客观、科学的研究结论。

（二）微观辨证目标适应证和对照组选择

在微观辨证研究中，目标适应证的选择非常重要。这关乎研究设计是否合理、是否符合中医临床实际以及能否得出有价值的阳性研究结果等。不言而喻，没有比较，就没有鉴别。微观辨证指标必须且只能与同病它证同类指标的比较中确定下来。这是考察包括微观辨证研究合理性和科学性的重要判定指标。

廖氏等^[10]对冠心病进行微观辨证研究，侧重考察冠心病心气虚证微观指标的变化。但在对照诸证的安排上，完全采取了随心所欲的做法。在同一篇研究报道中，采用了三种对照方式。在考察心气虚与心功能的关系时，以冠心病脾气虚和肾气虚者为对照，检测心机图13项数据的变化；而以血液流变学指标、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醉排出量、血小板内cAMP及cGMP的含量、淋巴细胞内cAMP的含量、体液免疫和细胞免疫功能的改变为评价指标时，则在心气虚证、气阴虚证和正常人之间比较；以M-型超声心动图检测心气虚者左室功能变化的6项指标、血浆PGI2及TXA2含量、血浆核酸含量、尿儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2，3-二磷酸甘油酸这些指标时，选择的对照组不是冠心病其他诸证，而是与正常人比较。如此设计目标适应证和对照组需要澄清三个基本问题：（1）假定心气虚证是客观存在的，它是冠心病的基本证吗？（2）以心气虚证与气阴虚证患者的相同指标进行比较，在冠心病辨证构成还存在其他诸证的情况下，仅在两证间比较，如何排除另外诸证没有类似的变化？（3）以心气虚证与正常人的相同指标进行比较，即便存在显著性差异，如何知道冠心病其他诸证不会出现类似的改变？我们知道，卫生部颁布的1993年版《原则》为冠心病心绞痛规范了心血瘀阻证、痰浊壅塞证、阴寒凝滞证、心肾阴虚证、气阴两虚证、阳气虚衰6证，其中压根没有心气虚证，而2002版《原则》修订后规范为心血瘀阻证、气虚血瘀证、气滞血瘀证、痰阻心脉证、阴寒凝滞证、气阴两虚证、心肾阴虚证和阳气虚衰证8证，其中同样没有单纯的心气虚证。但应承认，《标准》为胸痹心痛确定了心血瘀阻、寒凝心脉、痰浊内阻、心气虚弱、心肾阴虚和心肾阳虚6证中，确有心气虚弱一证，不过从冠心病现实临床辨证来看，似乎心血瘀阻证、痰瘀互结证或气虚血瘀证占主导地位。此即说明，心气虚证本身确实存在许多不确定性，考察冠心病心气虚证的微观辨证指标，自然存在很大的风险。而选择在心气虚证与气阴虚证两证之间进行微观指标的比较，由此得出的任何差异性结果都不可能是确定无疑的。道理十分简明，只要未能与冠心病所辖诸证全面比较，就不可能得出最终的判断结果。至于与正常人比较，这样的研究设计则相差更远。一项微观辨证指标的研究中，竟然未能设计诸证之间微观指标的比较，因而犯了所答非所问的逻辑错误。此类研究无论得到什么阳性结果，都没有任何实际应用价值。本文三种对照方式并存，足以说明研究设计逻辑混乱比较严重，进而确认借以获取的观察数据和分析结果缺乏起码的可靠性和真实性。

进一步分析其他微观辨证之类的研究论文，在参比适应证的安排上无一例外都存在以上三个问题的一种或多种。而只要存在其中一种问题，此项研究的科学性便荡然无存了。除此之外，尚有一种相当普遍的对照组设计方式，即研究气阴两虚证的微观辨证指标，则设计非气阴两虚证予以对照^[11]；研究血瘀证则选择与非血瘀证比较^[15]、研究脾虚证与非脾虚证比较，均属此类。设计的“非××证”其实是将除外“××证”的诸证患者全部分在一组。如此设计的潜台词是，“非××证”中的各证之间没有差别，或虽有差别但这种差别微不足道，可以忽略不计，只有在这种情况下方可如此安排对照组。试问，设计者如何知道“非××证”中包括的诸证之间没有差别？是否通过研究已经证实了这个问题？实际上这是一个心照不宣的问题，此类研究均未曾预先证实“非××证”中包括的诸证之间是否存在差异，即把有待证实的问题作为研究设计的依据和基础。而这些证之间理论上讲是彼此有别的，微观辨证研究的目的自然包括把所有相关诸证用所谓微观指标定量区别开来。“非××证”的设计未经研究便否认了它们之间的差异性，把它们视为没有差异的证强行分到一组。回过头来，当转而对“非××证”中的某证进行微观辨证研究时，又该如何设计呢？倘若如法炮制岂不是乱套了。这样设计本身注定了此类研究的最终命运。

诸如此类，微观辨证目标适应证和对照组的选择，问题多端，普遍存在，几乎无一例外。这既是研究设计的缺欠，也是学术界的无奈。只要坚持微观辨证研究，人们似乎别无选择。

（三）微观辨证指标选择和判定问题

开展慢性肾炎微观辨证研究，选择肾穿刺活体组织检查和肾功能等生化测定两大类指标，穿刺活体组织检查至少涉及5种病理类型；肾功能生化测定则包括尿常规、尿素氮、肌酐、内生肌酐测定、24小时尿蛋白定量、尿FDP、选择性蛋白尿、血浆蛋白、血脂、血清补体等多种^[9]。廖氏对冠心病的微观辨证研究，采集并考察了心机图（13项指标）、M-型超声心动图检测（6项指标）、血液流变学指标（至少4项）、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醉排出量、血小板内cAMP及cGMP的含量、淋巴细胞内cAMP的含量、免疫功能（3项）、血浆PGI2及TXA2含量、血浆核酸含量、尿儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2，3-二磷酸甘油酸等，具体指标近40项^[10]。可以说，每项微观辨证研究中，观测指标的选择都是十分头疼的事情。很显然，处于疾病任何发展阶段的证，都不可能是单一物质量变的结果，因而用任何一种指标量的变化确立某证相对排他（不要说绝对排他）的诊断都是不可能实现的。假使确定一组指标，又涉及每一指标对病证诊断贡献的大小（权重），这同样是比较棘手的问题。如果所选的指标过多，且病辖诸证过多，采集的指标数据不可避免彼此重叠或交叉。2002版《原则》为冠心病心绞痛规范为心血瘀阻等8证，假设依据以上近40项指标进行微观辨证的客观化、计量化研究，符合逻辑的推测结果主要有两种：或者诸证在某项指标上以非显著性差异（P值）次第排列，首尾诸证之间可能有显著性差异；或者诸证多项检测指标之间正、负相关混杂存在，没有规律性可言。这两种情况决定了，微观辨证研究不可能找到特异性微观指标或综合性微观指标群。那种期待诸证在某项指标上以显著性差异次第排开；或诸证在多项指标上一边倒地呈正相关或负相关，只不过是人们的一厢情愿而已。微观辨证和辨证微观化研究至今未能出现突破性进展，已经充分证明了这一点。此外，既然称为“微观辨证指标”，这些指标必须属于“微观”层次的。如果选用的指标不是微观层次的，则背离了微观辨证和辨证微观化研究的初衷。以下将专门讨论这个问题。

（四）微观辨证和宏观辨证的逻辑问题

所谓微观辨证，简言之，就是试用微观指标认识与辨别证^[1]。具体说来，微观辨证主要是对各证病人做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客观征象的检查分析，旨在深入阐明证候内在机理，探讨其发生发展的物质基础和提供可作为辅助诊断的客观定量化指标^[2]。王氏所说更为直白：中医辨证若引入现代医学的病名，随之而来的如影像检查、内窥仪器直视检查、实验室检查、病理组织检查等也就随之移入，把这些检查结果作为辨证的依据，可统称为微观辨证^[12]。这与上世纪50年代末开始的证本质研究、本世纪倡导的证的生物学特征研究，可谓一类研究的不同称呼。所谓宏观辨证，就是根据中医理论，结合四诊所见，做出病因、病位、病性的临床辨证，主要内容包括患者主诉的自觉症状、医生肉眼观察到的证候以及舌象、脉象等^[2]，亦即中医临床一直沿用的传统辨证诊断方式。这里姑且不论证本质研究（证的生物学特征研究）的利弊，也不论传统辨证方式的得失，仅就用微观辨证和宏观辨证替代这些称谓的逻辑问题做必要分析。

单就微观和宏观而言，这是两个物理学范畴。在物理学中，微观物体一般指小于一亿分之一厘米的物体，具体指分子、原子和电子等极微小的物质粒子，这是量子力学等讨论的物质领域；宏观物体一般指大于一亿分之一厘米的物体，通常又指行星、恒星、星系等巨大物质，这主要是牛顿力学讨论的物质领域。移植这两个概念，并与“辨证”组成两个新术语，这在中医界应当是一个大的事件。一方面，应当明确这些术语产生的逻辑性和科学性，亦即其内涵是否客观准确地概括了中医辨证诊断的本质特征；另一方面，则应明确这些术语产生的历史必然性，看其产生是否是中医学发展与变革的现实要求。首先需要明确证本质研究和传统辨证方式是否属于微观和宏观的辨证层次。

根据微观辨证的定义，很容易了解微观辨证针对的物质层次。既然把生化检测指标、功能检测指标、影像检测指标和病理检测指标均作为微观辨证的检测指标，这些指标面向的物质层次是非常明确的。很显然，影像和功能检查面对的是组织器官水平；病理检查既可是组织水平，也可以是细胞水平；而生化学检查面向的可以是分子水平，也可以是细胞、亚细胞水平。可以看出，借助给出的检测手段和方法，观测对象竟然是多种不同的物质层次。其中，除很少一部分可以列属分子生物学水平，属微观观察领域研究的内容，此外绝大多数检测指标为细胞和其以上水平，这些物质层次已远离微观观察领域，实际属于宏观观察的内容。

在沈自尹院士参与的慢性肾炎微观辨证研究中，以肾穿刺病理、24小时尿蛋白、血浆蛋白、血脂、血清补体、尿素氮、肌酐、内生肌酐、尿常规等作为观察指标，这些指标显然不属于微观观察领域。廖家桢教授对冠心病开展微观辨证研究，采集的是心机图、M-型超声心动图、血液流变学、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醇、血小板内cAMP及cGMP、淋巴细胞内cAMP、免疫功能、血浆PGI2及TXA2、血浆核酸、尿儿茶酚胺、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2，3-二磷酸甘油酸等指标，这些指标也并非全部属于微观观察领域。宣氏^[13]对男子不育症微观辨证，具体观察精液常规化验、其他实验室检查和外阴检查三部分“微观辨证指标”，诸如精液颜色为红色、前列腺液常规白细胞增多示下焦湿热，睾丸体积缩小、质地软提示肾精亏虚、精室失养等，所有观测指标都不属于微观水平的。经过全面考察不难发现，整个微观辨证研究均综合了生化、功能、影像和病理四方面的数项检测指标，微观辨证研究者在微观辨证定义基础上，又以研究中具体指标的选用进一步界定了微观辨证。事实说明，所谓微观包括了脏器、组织、细胞、亚细胞和分子的多个物质层次。除外分子水平，其他各物质层次都不属于微观领域讨论的内容。因此，微观辨证这个术语产生伊始便歪曲了采用现代医学的多层次指标进行辨证的事实真象，成为一个真实性较差的术语。由于微观辨证与宏观辨证所涉及的物质层次发生明显重叠与交叉，因而两个术语之间已经实际存在界定不清的逻辑矛盾，加之宏观辨证本来已有中医自身的称呼，且中医界已经习惯这种称呼，于是，微观辨证和宏观辨证这两个术语便失去了现实存在的价值，变成了不切实际、混淆不清、不合逻辑的称谓。

说到这里，恐怕会提出这样的质疑：如果在微观辨证研究中全部选用分子生物学水平的指标，可否称之为微观辨证呢？现在可以肯定地说，也不能。原因在于，基于西医疾病的辨证规范至今未能解决，并且在遥远的将来仍然无法解决。西医疾病辨证规范所属症状的虚拟性，以及由此导致的诸证的虚拟性，注定了微观辨证是可欲而不可求的虚构^[14]。

综上所述，对微观辨证、宏观辨证等术语的客观性、严密性和科学性提出了质疑，并不是吹毛求疵和节外生枝。在中医界，基本概念的歧义性带来的逻辑混乱实在太多、太严重了，学术界应当十分慎重地推出新概念。

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八、西医病证所属症状虚拟性与动物造模

针对中医证和病证结合动物模型的研制，先后从造模后动物症状体征、中医病因造模、病证结合动物模型、西药造模、客观指标确定造模动物证属性和药物反证等方面论述了实际存在的问题。现已明确，在研究的各个环节上，学术界的种种努力都存在难以化解的逻辑矛盾。面对现状，通常的做法是，或对原来的造模方法修修补补；或针对显而易见的问题继续执迷不悟，照样使用这些模型。学术界的基本判断是，中医证和病证结合动物模型的造模方法一定可以找到，只是难度较大，尚需假以时日。然而，在几乎所有造模方法均已试用，仍然未果的情况下，做合乎逻辑地换位思考或许有助于澄清证或病证结合动物造模普遍搁浅的根本症结。

中医证和病证结合动物模型研制成功与否，归根结底要看造模动物与临床辨证的吻合程度。以往证和病证结合动物模型的研制是在确信临床辨证准确无误的前提下展开的，但人们普遍忽略了，由先前依托中医疾病辨证过渡到当今依托西医疾病辨证，两种辨证方式已经发生本质性变化，故而依托中医或西医疾病制作动物模型完全不同。如果围绕中医疾病造模，首先需要明确中医的疾病究竟是什么？再来分析制作中医疾病动物模型的可行性。中医病名大体可分两类，一类是与西医疾病相当，属于“一对一”或近似“一对一”的关系，如胸痹与冠心病心绞痛、消渴与糖尿病、肺痨与肺结核、厥脱与休克、月水不调与月经失调、湿疮与湿疹等，此类情况所占比重较小。另一类是中医疾病与相关西医疾病属于“一对多”的复杂交叉关系，如中医的胃脘痛见于西医急慢性胃炎、消化性溃疡、胃神经官能症、胃黏膜脱垂、十二指肠炎、胃痉挛、部分肝胆胰疾病；眩晕见于西医内耳性眩晕、颈椎病、椎基底动物供血不足、高血压病、低血压病、脑动物硬化、植物神经功能失调、贫血等。严格地说，胃脘痛、眩晕、痞满、咳嗽、水肿、虚劳、胁痛、黄疸、泄泻之类众多中医疾病其实不能算是地道的病，只能算是多种西医疾病共见的一个症状。反过来，一种西医疾病的不同分期也可分属于多种中医疾病，如冠心病心绞痛中医可称胸痹、心悸、怔忡等。围绕一个症状制作动物模型无可厚非，但针对一个症状制作证的动物模型显然不可思议，或许考虑到这一点，学术界并未依托中医疾病制作证的动物模型，也就是说现实所造的病证结合动物模型与中医的疾病大体没有关系。于是，出现一种畸形的学术现象，即体现中医特色的中医自己的病证结合动物模型难以制作出来，而围绕西医疾病所造的病证动物模型又完全偏离了传统的临床辨证方式，因而此类病证结合动物模型即使研制成功，也不可能用来回答中医的理论问题。即便如此，基于西医疾病的病证结合动物模型还是大量制作出来，这正是问题严重性之所在。

如火如荼的中西医结合临床和研究，依赖基于西医疾病的中医辨证。当前，凡是各级政府资助的中医药临床和基础研究课题，都按照西医病证结合的模式实施。为了客观、有效地开展此类研究，中国中西医结合学会和行政管理部门分别建立了西医疾病中医辨证诊断标准，其中最具代表性的就是先期由卫生部、后来由CFDA组织撰写的《原则》。作为官方组织专家撰写的行业标准，其权威性毋庸置疑，学术界正是遵循此书颁布的病证诊断标准建立了临床诊疗常规，开展中药新药临床评价和各项科研工作，包括中医证或病证结合动物模型研究，基本上是参照其中建立的辨证标准对动物模型出现的症状体征做出证属性判断的。

然而，我们的系列研究反复证明，各版本《原则》均存在许多重大原则问题，最为严重的问题是，不同版本的《原则》之间，《原则》与学术界临床辨证之间，在病辖诸证的数量和属性、各证所属症状数量与属性、疾病所属症状与各证所属症状之间，彼此矛盾现象十分严重。特别是西医疾病辨证规范依据的症状体征与用于该病临床诊断的症状体征相差悬殊，西医疾病用于诊断的症状较少，通常3～5种，而病辖诸证用于辨证诊断的症状多达数百种，少则几十种，一种西医疾病的中医辨证竟然出现数十个证。对冠心病心绞痛、高脂血症、骨质疏松症、经前期综合征、乳腺囊性增生病、偏头痛、功能性消化不良和原发性高血压等近10种西医疾病辨证的考察结果惊人一致，西医疾病所辖诸证和所属症状存在问题如出一辙。事实说明，超出西医疾病以外用于辨证的症状甚多，它们借助中医的证依附于疾病，多半又与疾病没有实际关联，以一种不可思议的虚拟方式存在。由虚拟的症状集合必然抽象出属性各异的虚拟证，进而导致基于西医疾病实现的辨证规范大多化为虚拟状态。关于这个问题在第三章已有详细论述，故此不赘。

揭示了基于西医疾病辨证所属症状的虚拟性和由症状虚拟性导致的所辨诸证的虚拟性，除全面颠覆中西医病证结合临床诊疗体系外，直接波及的便是证和病证结合动物模型研制。如果说一种西医疾病究竟应当辨出几证？每证都是什么属性？各证所属症状分别有多少？具体是哪些症状？这些症状与西医疾病所属症状的关系如何？诸如此类最基本的问题都没有搞清楚，未能实现规范化和标准化，症状和证大都处于不着边际的虚拟状态，研制者依据什么制作这种而不是那种病证结合动物模型呢？坦率地说，不解决西医疾病辨证规范所属症状的虚拟性，以及由此导致的病辖诸证虚拟性，中西医结合临床和理论研究便丧失了客观性和科学性，丧失了自身存在的根基。中医证和病证结合动物模型也将全部化为乌有。因此可以说，证和病证结合动物模型存在的问题，从根本上说来是辨证失范所导致的。现在学术界所要做的，不是继续制作证和病证结合动物模型，而是理性思考中医学存在的问题，并妥善加以解决^[30-32]。

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七、病证结合动物模型研制的可行性

在中医各种类型动物模型研制中，病证结合动物模型数量最多，涉及面最广，同时也是973重大理论专项研究和中药新药开发研究经常使用的模型。此类动物模型研制的基本思路是，在制作的现代医学疾病模型基础上，叠加中医的干预因素，即可获取病证结合动物模型。与造模动物干预后出现的症状体征或施加的病因干预确定动物模型证的属性一样，病证结合动物模型也存在不容忽视的逻辑和方法问题。

（一）病证结合模型证属性判定存在的问题

采用现代医学方法制作疾病动物模型，造模过程符合疾病形成的病理过程，结果比较稳定。理论上，把中医的干预因素和条件施加到动物疾病模型之上，应当制作出病证结合的动物模型。然而，由于病证结合动物模型证属性的判定同样依据施加的中医病因和干预后动物出现的症状体征，因而，由此确定的造模动物证的属性因缺乏科学依据仍然是靠不住的。在讨论中医病因造模时，分析了用风吹、低温冷冻、冷水浸泡、增加环境湿度等所谓的病因干预制作风寒湿痹、风湿热痹和寒凝血瘀等动物模型存在的逻辑问题，明确了气候变化的风、寒、湿等与由人体症状体征抽象出来的风寒湿的属性是完全不同的。七情病因在动物身上也不可能全部、细腻、客观、可准确识别地表现出来；而作为中医病因的饮食因素，同样不是诊断为脾虚证的西医疾病的共同病因。因而，不仅在单纯证的动物模型研制中中医病因造模缺乏逻辑性、客观性和科学性，在病证结合动物模型制作时也是如此。

例如，用切除卵巢制作肾虚动物模型，再施加Ⅱ型胶原诱导制作免疫性关节炎，进而制成肾虚免疫性关节炎（痹证）模型^[26]。将切除卵巢的动物模型确定为肾虚模型，依据中医基础理论的“肾藏精”。其现代医学依据是，成骨细胞上存在性激素受体，雌激素对骨代谢有明显影响，绝经后妇女给予雌激素可减少骨质疏松所致骨折的发病；血清骨钙素是骨所特有的含量最丰富的非胶原性骨基质蛋白，是较为直接的反应骨骼病变的一个标志，在骨转化增高的患者中，血清骨钙素增高，雌激素作为骨吸收的抑制剂，能降低血清骨钙素的水平。于是，“肾藏精”的“精”便与雌激素等同起来，妇女绝经后状态便与肾虚等同起来，进而更年期综合征自然视为肾虚状态。这种病证造模的证属性确定方式，与中医病因造模或借助症状体征做出动物模型证属性判定截然不同，完全不考虑这两种因素与中医辨证多少还有些许关系，直接将雌激素衰减与中医的肾虚对等挂钩。因而完全背离了中医基础理论的基本原则，忽视了临床辨证方法。可以看到，《标准》为绝经前后诸证确定了肝肾阴虚和肾阳亏虚2证；1997年版《原则》则为更年期综合征确定了阴虚内热、阴虚精亏、阴虚肝旺、肝肾阴虚、阴虚血燥、心肾不交和脾肾阳虚7证。尽管两部标准中医辨证互有参差，但足以说明更年期阶段和更年期综合征并非一概肾虚。因此，把女性更年期阶段和更年期综合征一概视为肾虚和肾虚状态，缺乏行业辨证标准的支持，同样也与临床实际不符。模型研制者遵循的基本逻辑是，卵巢等同于中医的肾，卵巢摘除后出现的状态自然属于肾虚，基于此理，切除动物的卵巢，肾虚动物模型自然而然地造出来。实际上，迄今为止的证本质研究始终未能证明中医的脏腑与解剖脏器具有一一对应的关系。中医的肾除与卵巢有关外，还被证明与甲状腺和肾上腺等有关。试想一下，如果甲状腺和肾上腺等发生病变，又当如何辨证呢？有一点可以肯定，即与卵巢切除后进入更年期阶段的中医临床辨证一样，绝对不可能一概确定为肾虚。事实说明，以切除卵巢制作肾虚动物模型，没有可靠的科学依据。

切除卵巢经常被用来制作更年期综合征或骨质疏松症动物模型，如果再叠加Ⅱ型胶原诱导，就成为一种与中医的证没有任何关系的多病复合的动物模型。无论从现代医学来看，免疫性关节炎与女性更年期、骨质疏松之间有何因果联系，给所造模型起一个比较确切的名字是比较困难的。

30多年前即利用利血平制作脾虚动物模型^[27]，造模动物为大小鼠、兔和豚鼠。研制者从动物体重下降或增重缓慢、活动减少、畏寒、便溏、体温降低、蜷缩、懒动、两眼眯缝、颤抖、厌食嗜睡等，或确认为脾阳虚证，或认为属于急性亚急性脾阳虚证，更有认为属脾阴虚证^[28]。此即说明，最初该模型中医证的属性就不确定。随后的研究中，人们逐渐默许了利血平动物模型脾虚证属性，并作为约定俗成的模型叠加用于病证结合动物模型的研制。如类风湿性关节炎脾虚证动物模型^[29]，即是如此制造出来。我们知道，利血平为去甲肾上腺素能神经末梢阻断药，常用于轻、中度原发性高血压，制造胃溃疡模型也常取用。然而用利血平制作脾虚动物模型时，研制者普遍忽略了在人体容易出现的不良反应（即用于辨证的症状体征），包括精神神经系统出现头痛、注意力不集中、精神抑郁可致自杀，神经紧张、焦虑、失眠、多梦、梦呓、清晨失眠；泌尿生殖系统常见性欲减退、可致阳痿；消化系统多见口干、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等；呼吸系统较多见鼻塞。另外尚有一些少见的症状如心律失常、心动过缓、直立性低血压、下肢水肿、支气管痉挛、手指强硬颤动、胃痛、呕血及柏油样大便等。综合这些异常表现，在人体也很难做出脾虚证诊断，更不要说出现在动物体上，况且这些症状体征多半在动物体上不可能复制出来，利血平脾虚证动物模型研制者提供的症状体征充分说明个问题。因此依赖脾虚证建立的病证结合动物模型自然也丧失了客观性和科学性。

（二）西医病模型与中医证模型叠加造模存在问题

无论任何一种病证结合的动物模型，都是叠加两种或两种以上的干预因素制作出来的。理论上讲，一种成功的病证结合动物模型的必备条件是：（1）制作病模型和证模型的方法都是成熟的、客观的、学术界普遍认可的。（2）叠加造模的各因素之间具有明确的逻辑关系，符合病证生成的一般过程。通过上述分析可以明确，由于中医病因造模和干预后实验动物的症状体征难以抽象出证的属性，包括肾虚证、脾虚证、血瘀证在内的任何一种证的动物模型都是经不起推敲的，由此决定了病证结合模型逃脱不了相同的命运。更为重要的问题是，叠加干预的各种造模因素之间没有明确的逻辑关系。如风吹、低温冷冻、冷水浸泡、增加环境湿度与类风湿关节炎没有因果关系；饥饥饱失宜、疲劳、苦寒泻下、耗气破气诸法制作的脾虚模型，与临床上可以诊断为脾虚证的重症肌无力、慢性支气管炎、慢性萎缩性胃炎、甲状腺功能减退和慢性疲劳综合征等众多西医疾病没有必然联系，亦即饥饱失宜、疲劳、苦寒泻下诸法均未直接或间接参与这些西医疾病形成的病理过程，而是病证结合研制者强行叠加到一起的。故可确认，病证结合动物模型都是在叠加的干预因素之间没有逻辑关系的情况下，强行叠加到一起，因而谈不上客观性和科学性。

（三）病证结合模型没有单一制作出来的逻辑必然性

在病证结合模型研制方面，绝大多数制造的是一病一证的病证结合模型。即围绕一种现代医学疾病，叠加中医干预因素后制作一个证的动物模型。诸如冠心病心绞痛血瘀证动物模型、高血压病肾阴虚证动物模型、溃疡病脾虚证动物模型、股骨头坏死肾阳虚证动物模型、2型糖尿病气阴两虚证动物模型、甲状腺功能减退脾肾阳虚证动物模型等。由此可见，病证结合模型通常在没有比较情况下建立起来。

如所周知，一种西医疾病大多确定为3～5证。2002版《原则》竟然为冠心病心绞痛规定了8证，而更年期综合征也确定了7证。按照这样的临床辨证标准，病证结合模型的研制迟早应为病辖各证均建立相关动物模型。基于这一规定，一病一证的病证结合动物模型必须在与同病它证的比较中建立起来。以往单纯与正常动物比较，或以造模动物出现的症状体征抽象证的属性，或由中医病因干预推测造模动物证的属性，或用药物反证证明造模动物证的属性，或几种方法结合起来认定模型动物证的属性，都是不客观的。因为没有与该病所属其他证的相同观测指标相比较，研制者不可能绝对排他地将拟研制的病证结合模型与该病它证准确区别。基于方法学角度，一病一证的病证结合模型在没有与它证比较的情况下研制出来，显然缺乏科学性。既然建立一病一证的病证结合动物模型存在明确的逻辑问题，那么旨在一病多证的比较中建立病证结合动物模型是否可行呢？后续深入讨论这个问题。

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六、血瘀证动物模型研制的若干问题

血瘀证动物模型是典型的单纯证的动物模型。在中医单纯证的临床研究中，无论其研究深度和广度，都是肾阳虚证、脾虚证等望尘莫及的。血瘀证研究取得的成就，得益于学术界较早为其建立了诊断标准和动物模型，还因血瘀证是中医临床的一个大证，故而成为竞相研究的热门课题。血瘀证因其有多种成因，故其动物模型实际包括血瘀兼证和血瘀证病结合的动物模型。正是这样的规模和态势，助推了血瘀证“神话”。然而，在血瘀证研究成果辉煌的背后，隐藏着人们不知或不愿触及的另外一面。即血瘀证动物模型研制业已坠入自身设计的逻辑陷井之中。因此，有必要对血瘀证动物模型研究单独做一次全面分析。

（一）血瘀动物模型判定标准缺乏公信力

无论临床辨证论治还是研制证的动物模型，建立客观、准确、公认的辨证标准和满足纳入条件的最低辨证标准，是不可或缺的。没有这个标准，所谓血瘀证临床研究和血瘀证动物模型研制便难以进行。

自1982年以来，血瘀证己建立多个国内外诊断标准。包括1982年中国中西医结合学会制定的血瘀证诊断标准，1986年修订的血瘀证诊断标准，1988年血瘀证研究国际会议制定的血瘀证诊断标准，1997年国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语》中血瘀证诊断标准，2002年版《原则》血瘀证诊断标准，以及中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会2011年制定的《血瘀证中西医结合诊疗指南》。由此可见，血瘀证标准不断更新，似乎体现了与时俱进。但从其更新之快，也可反映这个标准不稳定，学术界认识不统一等问题。故而需要明确的是，这些标准制定和修订依据什么？在多大程度上坚持和维护了传统血瘀证判定方法。

《内经》虽有“血脉疑结”、“血凝泣”等与血瘀有关的论述，但以其作为血瘀证的诊断依据则过于笼统。《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血脉证并治》最早描述了瘀血症状，其称“病人胸满，唇痿，舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，无寒热，脉微大来迟，腹不满，其人言我满，为有瘀血”；又云：“病者如热状，烦满，口干燥而渴，其脉反无热，此为阴伏，是瘀血也”。在大黄蟅虫丸适应病证中，还提出“内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”的血瘀征象。通常认为是最早的血瘀证诊断依据。

为了全面了解明代以前瘀血证所属症状，借助《普济方》数据库管理系统[1]检得治疗瘀血方剂27首，所属症状依次为妇人冷气14次、月水不利6次、疼痛5次、腹痛4次、败血、黄瘦、积聚、妨闷、脐下疼痛和消瘦各2次，余下的血气不调、腰痛、月闭、腹胀满、食即呕逆、头疼、经水不利、面黄、脐腹疼痛、瘦弱、心烦、风冷、虚冷、痈肿、恶血、心腹胀痛、四肢无力各1次。将脐下疼痛、脐腹疼痛、心腹胀痛与腹痛合并，经水不利、血气不调与月水不利合并，黄瘦、瘦弱与消瘦合并，恶血与败血合并，瘀血证症状归纳为妇人冷气14次、腹痛、月水不利各8次、消瘦、疼痛各5次、败血3次、积聚、妨闷各2次，另有月闭、腰痛、腹胀满、食即呕逆、头疼、面黄、心烦、风冷、虚冷、痈肿、四肢无力各1次。其中妇人冷气、月水不利、败血、月闭等均属妇科病症，在瘀血所属症状中占主导地位。可以确认，这是较长历史时期内比较认可的瘀血证常见症状。尽管后世唐容川《血证论》和王清任《医林改错》续有补充，但张仲景所论和由《普济方》提取出来的资料大体代表着血瘀证的传统认识。

通过与现行多个血瘀证诊断标准相比较，古代所记胸满、唇萎、口燥、内有干血、消瘦等现已舍弃不用，现代的肢体麻木、偏瘫、黑粪、精神狂躁、健忘、精神情志异常、腹水、离经之血、肤表赤缕、血管异常、腹部青筋外露、皮肤黏膜瘀斑、舌有瘀斑瘀点、舌下静脉曲张、炎性或非炎性包块、组织增生等，增加了不少现代医学的表述方式，均属古代瘀血证所未见。事实说明，古今血瘀所属症状差异甚大。现代将肢体麻木、偏瘫纳入血瘀证诊断标准之中，大概系因脑血栓所致，而腹水则是肝硬化的必然结果，于是把潜藏在症状后面的病理改变脑血栓和肝硬化与瘀血对等联系起来，体现了典型的现代医学思维方式，而中医临床并非如此辨证。至于把精神狂躁、健忘和精神情志异常作为血瘀证的基本症状，同样偏离了传统中医辨证方式。我们知道，精神情志异常几乎涵盖所有的精神情志变化，将其纳入血瘀证的症状之中，显然没有道理。由于古今血瘀证症状差异显著，因而即便均称瘀血或血瘀，古今已本质不同。加之当今血瘀证诊断标准繁多且屡经变易，明显暴露出不稳定性和不确定性。依靠这样的诊断标准不可能还原传统血瘀证，难以正确判断动物造模血瘀证属性。事实说明，各种血瘀证诊断标准定性描述内容基本上背离了传统诊断方式，在判断动物模型血瘀证属性方面缺乏公信力。

（二）血瘀证成因与血瘀证动物模型的泛化

在中医病因学说中，除六淫、饮食、情志等因素外，瘀血和痰饮通常也视为病因。与其他病因不同，瘀血在作为病因的同时，本身又是多种病因引发之“果”，了解这个问题对血瘀证动物模型研制和评价非常重要。

近50年来血瘀证研究不断拓展，在疾病方面，血瘀证诊治广泛渗透到了冠心病、心律失常、心肌梗塞、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、老年闭塞性动脉硬化症、高血压、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、痛风性关节炎、缺血性中风、脑出血、肺心病、阻塞性肺病、紫癜性肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎、慢性肾炎、慢性肾衰竭、上消化道出血、慢性乙型重型肝炎、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肤病、骨折、强直性脊柱炎、颈椎病、慢性前列腺炎、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、痛经、产后出血、血栓闭塞性脉管炎、慢性肥厚性鼻炎、肠癌、肺癌等众多疾病。饶有意味的是，在肾气虚、肺气虚、脾虚、心气虚、阴虚、阳虚、气虚、血虚、肝气郁结等诸证，也无一例外发现兼夹血瘀征象。并且血瘀证研究还在继续扩大战果，把触角延伸到更多的病证。

中医学认为，凡是影响血行的异常因素都能导致血瘀。因此，气滞可致血瘀，热壅则血滞，寒凝则血脉瘀滞，另有久病多瘀和虚而致瘀的理论认识，几乎包括了绝大多数病因。于是，临床上诊断的气滞血瘀、气虚血瘀、热壅血滞、阴虚血瘀、阳虚血瘀甚至血虚血瘀诸证都见诸公开出版物中。与临床相呼应，血瘀兼证动物模型也相继跟进，诸如寒凝血瘀、热毒血瘀、痰浊血瘀、肝郁血瘀（气滞血瘀）、气虚血瘀、阴虚血瘀、阳虚血瘀、脾虚血瘀、肾虚血瘀的动物模型陆续制造出来。其中，寒凝、热毒、痰浊、肝郁、气虚、阴虚、阳虚和肾虚等均作为血瘀证的病因而出现。其实质是，血瘀证动物模型不是直接制造出来的，而是分别施加了这些干预因素后，自然而然形成的。或者说，只要把寒证、热毒证、痰浊证、肝郁证、气虚证、阴虚证、阳虚证和肾虚证动物模型造出来，血瘀证也就同时搞定了。可以看到，血瘀证动物模型正是按照这样的思路研制出来的。

正因如此，血瘀证与其他各证、血瘀证动物模型与其他各证动物模型的界限消失了，差异不存在了。由于血瘀证病因无所不包、无所不在，导致临床上血瘀证在其他病证中毫无节制地泛化，且不可避免地引起血瘀证动物模型的泛化，以致于丧失了自身存在的必要性和实际价值。

（三）血瘀证客观指标对动物模型血瘀属性判定的影响

1986年修订的血瘀证诊断标准规定了7项实验室指标：（1）微循环障碍；（2）血液流变性异常；（3）血液凝固性增高和纤溶活性降低；（4）血小板聚集性增高或释放功能亢进；（5）血液动力学障碍；（6）病理切片示有瘀血表现等；（7）特异性新技术显示血管阻塞。其他血瘀证诊断标准中也加入了这方面的内容，虽略有出入，但都认为这些指标具备1或2项，即可独立做出血瘀证的诊断。实际操作时，人们免去了由症状体征判断动物模型证属性的麻烦，只要这些指标的检测结果一出来，动物模型血瘀证属性就确定了。也就是说，与其他动物模型证属性的判定多少依赖症状体征明显不同，学术界基本上未将血瘀证的症状体征作为动物模型血瘀证属性的判定指标。人们如此依赖血瘀证的客观指标，难道这些客观指标确实具有绝对排他的判断能力吗？！看一看古今血瘀证的症状构成和证本质研究的现状，即可明确地作出回答。

前已述及，现代血瘀证辨证所依赖的症状，与古代血瘀证差异甚大，依靠现实的血瘀证诊断标准不可能还原传统血瘀证。而血瘀证的多项客观指标正是借助现行血瘀证诊断标准建立起来的。具体操作时，均按照现行血瘀证诊断标准把符合基本诊断条件的受试者纳入观察病例，这些受试者来自可以诊断为血瘀证的不同疾病。在对预先设定的检测指标采集和测定后，再与正常组或非血瘀证组比较，进而确认血瘀证比较特异的检测指标，最终将这些指标确定为血瘀证的客观检测指标，或称微观辨证指标。有关肾本质研究、脾本质研究等，均采用这样的研究方法确定各证的客观检测指标。然而，此类研究的通病是：（1）因为一个证涉及众多现代医学疾病，故各证的诊断标准和纳入标准难以做到十分明确；（2）临床病例的采集难以包括符合血瘀证诊断的主要疾病，更不要说所有疾病；（3）以正常人和非血瘀证（或非肾虚组）者作为对照组，不可能将血瘀证与相关诸证借助某些客观指标准确地区别开来；（4）针对中医的证预先选定某个或一组客观评价指标，具有先验性和太多的不确定性。诸如此类，均从不同角度淡化证本质研究的客观性和科学性。故而，迄今为止未能发现任何一证的绝对或相对排他的客观检测指标，血瘀证也不例外。在没有可靠证据的情况下，用不确定的客观指标判定动物模型的证属性，等于把有待证实的东西作为是非判断的标准。

当前，血瘀证的造模方法较多，主要有高分子右旋糖酐法、肾上腺素法、肾上腺皮质激素法、肾上腺皮质激素加肾上腺素法、凝血酶法、去甲肾上腺素加牛血清白蛋白法、凝血酶加六氨基已酸法、大肠杆菌内毒素法、高脂饮食法、自然衰老法和冰浴应激法等^[6]。从中不难看出，肾上腺皮质激素法又是肾阳虚模型的主要造模方法；而大肠杆菌内毒素法同时又是热证、热毒证的常用造模方法；高脂饮食法常被用于制造痰浊证的动物造模；而自然衰老法通常认为符合典型的中医肾虚模型；冰浴应激法则被用于痹病等动物模型的制备。但最终都是依据血瘀证的客观检测指标判定造模动物的血瘀证属性。时下，血瘀证动物模型大量制造出来了，同时血瘀证及其动物模型又淹没在难以自拔的逻辑矛盾之中。

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