二、移植西医方法和指标造模证属性判定

在中医病因干预制作证或病证结合动物模型之外，用西医方法制作中医证或病证结合动物模型，以现代医学理化检测指标评价造模成功与否，也是学术界较早使用的造模方法。一般认为，这种造模方法没有中医理论和临床病因支持，将其判定为中医证的动物模型，理应提供此种动物模型和相关检测指标与中医的证相互对应的证据。这不但是研制者本身应当解决的问题，也是学术界比较关注的问题。

（一）用西医方法造模动物模型证属性判定

学术界已用肾上腺皮质激素（1960年）、甲状腺素（1960年）、他巴唑（1963年）、羟基脲（1981）、氨基导眠能（1987年）、他巴唑、硫氧嘧啶、苯甲酸雌二醇等多种西药制造肾阳虚动物模型。利用肾上腺皮质激素制造肾阳虚动物模型，与五十年代末期和六十年代初的肾本质研究有关。当时发现临床上多种疾病诊断为肾阳虚者，24小时尿17-羟皮质类固醇降低，提示肾阳虚患者肾上腺皮质功能低下。进而为用肾上腺皮质激素制造肾阳虚动物模型提供了一定的依据。应用甲状腺激素制作肾阳虚动物模型，基于甲状腺机能亢进患者多表现为肾阴虚证，而甲状腺机能减退病人多表现为肾阳虚证，故采用双侧甲状腺全切导致不可逆性病理损害，制造的模型一般认为属于肾阳虚、脾肾阳虚或气虚阳虚。他巴唑为硫脲类抗甲状腺药，能降低甲状腺功能，用以造模可出现甲减型肾阳虚证。氨基导眠能灌胃制作的阳虚证模型，可使肾上腺重量减轻，肾上腺皮质萎缩，血睾酮、皮质醇减少，交配力下降，肾上腺组织cAMP水平降低，并使类固醇激素合成受阻，造成垂体—肾上腺皮质和垂体—性腺轴功能减退的阳虚模型。通过西药制作肾阳虚证的考察分析不难看出，绝大多数肾阳虚证动物模型都紧紧围绕西药干预丘脑－垂体－肾上腺皮质轴、丘脑－垂体－甲状腺轴和丘脑－垂体－性腺轴而导致的功能低下，借以确认动物模型肾阳虚证属性。

表面看来，制作的肾阳虚动物模型并未依托具体的疾病，但从干预的三个轴系统即可明确，所制作的动物模型其实就是肾上腺皮质、甲状腺和性腺低功的动物模型。最终还是与具体的西医疾病相关联。这样以来，就必然涉及到肾阳虚动物模型与相关疾病临床辨证的关系。实际情况是，一方面，中医临床确定的肾阳虚证与脾虚证、血瘀证一样，广泛渗透到内科、外科、妇科、儿科等众多疾病，仅用三个轴系统的功能低下代表所有疾病肾阳虚证显然是不可能的。另一方面，临床上是否所有的三个轴系统功能低下一概诊断为肾阳虚，也是判断西医方法造模证属性判定正确与否的重要依据之一。以下丘脑－垂体－性腺轴导致的闭经而言，1993年版《原则》确定的中医辨证标准则有肾虚证（包括肝肾不足）、阴虚证、脾虚证、气血虚弱证、肝郁证、血瘀证、痰湿证和血寒证8证；《标准》虽有所不同，但也确定了肾气不足、气血亏虚、痰湿阻滞、阴虚内热、血寒凝滞和血瘀气滞6证，两部标准都没有将闭经全部诊断为肾阳虚证，病位另涉及肝、脾，并与气、血、痰、湿等的异常变化有关。卵巢早衰也与下丘脑－垂体－性腺轴的功能低下有关，中医对其如何辨证呢？有学者^[3]按肝肾阴虚、肾虚肝郁和心肾不交辨证论治；另可从气滞血瘀立法组方^[4]，尚有基于肾阳亏虚、肝郁气滞、痰湿阻滞和肾虚血瘀论治者^[5]。可见，人们也没有将卵巢早衰的中医辨证局限于肾阳虚。关于甲状腺机能减退症，虽大体属于阳虚，但具体辨证时1993年版《原则》则有脾肾阳虚证、心肾阳虚证和阳气衰弱证之分。而动物造模尚不可能精细到如此程度。由此看来，西医疾病辨证标准和临床辨证并不支持西医方法造模后动物模型证属性的判定方法，因而质疑此类造模方法的合理性和客观性。

可以注意到，即便用西药干预3个轴系统而导致相关腺体的功能低下，在具体确定证属性时也并非意见完全一致。同为肾上腺皮质激素造模，但模型动物证属性的判定却很不统一。有学者认为激素应用期间为肾阳虚证，因此时下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能受抑制。但此时体内外源性激素远远大于正常肾上腺皮质激素分泌水平。另有学者认为激素应用早期为阴虚，后期为阳虚，从症状及各种指标来看，早期与后期的变化是连续的，不能截然分开。综合各种治疗反证，温阳药、滋阴药对早、后期都有疗效。认为激素应用期为肾阴虚的理由是，体内有大量外源性激素存在，但此时下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及性腺、甲状腺功能均处于抑制状态^[6]。总之，同一造模方法认定为不同证者十分普遍。

另外，肾本质研究由多种疾病诊断为肾阳虚者24小时尿17-羟皮质类固醇降低，确认肾阳虚患者肾上腺皮质功能低下，进而用肾上腺皮质激素制造肾阳虚动物模型，似乎比较合乎道理。然而，这一逻辑关系的建立必须是绝对排他的，只要在其他诸证的检测指标中发现相同指标改变，就不能认定肾上腺皮质功能低下是肾阳虚证专属的。有学者在脾阳虚证、胃阴虚证乃至其他五脏虚证的本质研究中均发现24小时尿17-羟皮质类固醇降低的现象，进而说明该指标不是肾阳虚证的专属性诊断指标。将其作为肾阳虚证的特异性诊断指标，或据以用肾上腺皮质激素制造肾阳虚动物模型，在逻辑上是行不通的^[7]。

当然，也有研制的阳虚模型脱离三个轴系统者。但存在的问题大同小异，没有本质区别。众所周知，中医的肾有多种生理功能，如肾藏精、肾主骨、肾藏精、肾主纳气、肾在志为恐、肾开窍于耳等，都不可能以上述肾阳虚模型含而概之。至于从造模动物的症状体征判定西药干预制作动物模型证的属性，前面已经论及这方面的问题；有关用药物反证法确定动物模型证属性存在的问题，将在后面专门讨论。综上所述，本节以肾阳虚证的动物模型研制为示范，围绕西医造模证属性判定存在问题予以剖析，诸如用高分子右旋糖酐、肾上腺素、凝血酶等分别制造血瘀模型，利血平制造脾虚模型等，均存在类似问题。尚有切除、损伤或结扎动物的某个组织器官（如肾上腺、甲状腺、卵巢、肾等）制作中医证的动物模型，本质上与西医造模法属于同类问题，同样存在上述论及的各种问题。事实说明，西医方法造模离中医临床辨证更远，因而可靠性、可行性和科学性更差。

（二）用客观指标判断动物模型证属性

在多种评价动物模型证属性的方法中，由客观指标（包括生化、病理、脏器重量、功能等指标）水平的异常变化确定动物模型证的属性，是较早采用的方法之一。在陈小野主编的《实用中医证候动物模型学》中，详细记载了1993年前用于判断各种证和病证结合动物模型证属性的客观指标群，称其为“病理研究”。其中各种模型证属性判断的客观指标群，数量多少相差悬殊，少则几种，多则上百种。

客观指标最多者要算肾虚模型。就肾虚模型而言，提供了包括丘脑下部视上核及旁室核、垂体、肾上腺、肾上腺皮质、睾丸、前列腺、精囊腺、卵巢、子宫、肝脏、脾脏、胸腺、心脏、肾脏、胃黏膜、舌尖、耳等在内的脏器重量、组织形态、生化指标、病理指标和功能指标的异常变化。具体指标远远超过百种以上。由最初的尿、血17-羟、17-酮和ACTH低下（下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴），无限制地扩充到免疫系统、血液系统、生殖系统、物质代谢、微量元素等众多方面的检测指标。例如B淋巴细胞、T淋巴细胞免疫活性、转化率、红细胞C3b受体花环率、cAMP、cGMP、cAMP/cGMP、血清促性腺激素LH、FSH、LDH、LDH-X、血清T3、rT3、T4、促甲状腺素TSH含量、血SOD、LPO、微量元素铁、铜、锌含量、肌苷、尿素氮等，都是肾虚动物模型判定中考察过的指标。不过，人们并不满足于这些指标，也不考虑如何清理这些指标，不懈寻找肾虚更有说服力的新指标。其实，面对一种动物模型考察了如此之多的检测指标，尚未找到可以与它证区别开来的特异指标和指标群，这里面早已潜在许多有待明确的问题：（1）在与哪些证的比较后认定这些指标的异常改变能够代表中医肾虚证？（2）包括脏器重量、生化、病理和功能指标在内的众多指标中，用于判断动物模型肾虚证属性时，是否有主次之分？存在金标准吗？在具体操作时如何选择使用？依据何在？（3）这些指标的异常在脾虚等证动物模型中同样可以见到，应当如何区分？（4）中医理论讲的肾虚至少包括肾阳虚、肾阴虚、肾精不足、肾虚不固和肾阴阳两虚等，可否用这些指标区别开来？如果这样提出问题比较苛刻，可否先期借以把肾阳虚和肾阴虚两证区别开来？这是起码应当做到的，因为学术界已对肾阳虚和肾阴虚两证的动物模型进行了较长时间的研究。

血瘀证动物模型的研究也是如此。通常采用高分子右旋糖酐、肾上腺素、肾上腺皮质激素、肾上腺素加肾上腺皮质激素、凝血酶、凝血酶加六氨基已酸、高胆固醇和猪油饮料喂饲动物、结扎动脉（冠状动脉或脑动脉）等方法制作血瘀证模型。尚不包括血瘀兼证（如气虚血瘀、气滞血瘀、热毒血瘀、阴虚血瘀、寒凝血瘀、血虚血瘀）动物模型。由于1986年11月第二届全国活血化瘀研究学术会议修订的血瘀证诊断标准中，规定了7项血瘀证实验室检测指标：（1）微循环障碍；（2）血液流变性异常；（3）血液凝固性增高或纤维活性降低；（4）血小板聚集性增强或释放功能亢进；（5）血液动力学障碍；（6）病理切片示有瘀血表现等；（7）特异性新技术显示血管阻塞。因而血瘀证动物模型的判定便彻底摆脱了模型动物症状体征、病因等方面的约束，几乎全部采用这些检测指标，只要其中1项或2项出现异常改变，即可确定动物模型血瘀证属性。这样操作简单而又便捷，但问题却非常突出：（1）把这7方面指标作为血瘀证的客观指标，在多大程度上遵循了中医理论和临床实际？具体依据什么确定下来的？（2）借助这些指标判断动物模型血瘀证属性，其结果现已制造的各种动物模型均可出现这些指标中一种或多种的异常改变，那么如何界定这种造模动物是血瘀证而不是肝郁证、脾虚证、肾虚证或热毒证？反之亦然。（3）由血瘀证实验室指标检测导致无病不血瘀、无证不瘀血的局面，如此无所不在、无所不包的血瘀证和血瘀证动物模型还有存在的价值吗？！

诸如把血清淀粉酶活性降低、血清蛋白酶活性下降、血清胃泌素含量减少作为脾虚证动物模型判定指标，把血中肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺升高作为肝郁证动物模型判定指标等，均存在类似的问题。亦即，凡以客观检测指标判断动物模型证的属性，都会遇到相同的问题。把客观指标的异常变化作为判定动物模型证属性的基本依据，其前提是通过临床开展证本质研究已经明确了证的生物学特征，进而将这方面的研究成果推广应用到证和病证结合动物模型的研制和判断上来。而基于临床的证本质研究已开展50余年，无论肾本质、脾本质等研究，均未发现各证的相对或绝对排他的客观检测指标。人们赋予肾虚、脾虚和血瘀等证的客观指标，都是尚未定论、有待验证的，加之这些指标的获得大多存在思路方法问题，故而迄今为止尚没有任何一证的客观指标是公认的、无懈可击的。所谓证的生物学特征至今仍是一个未知数。在没有可靠证据的情况下，用不成熟、不确定的客观指标判定动物模型的证属性，超过起来简便易行，但由此产生的证的动物模型自然是靠不住的，因而没有实际应用价值。

尽管如此，这并不能阻挡人们继续用客观检测指标研究中医证的动物模型的兴趣和热情，中医界已经习惯于在基本条件尚未具备或未搞清源头的背景下，在作为证据的东西依然需要证明的条件下，实施注定不会有结果的各种研究计划。可以看到，由客观指标判断动物模型证的属性，一旦作为标准确定下来，动物模型制作者和使用者便彻底摆脱了中医临床辨证常规做法的束缚，毫无节制地扩大应用到其他场合，进而导致由各种方法判定的中医证的动物模型混杂在一起。可以想象，在此基础上开展的证的生物性特征研究，方药作用机制研究等，以一系列的不确定性为前提，必然全面处于失控的状态。因而由此得出的任何结论性认识，其客观性和科学性均有待进一步论证。

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