《中医学的理性选择》(第二部分 辨证失范多米诺骨牌效应)
四、方药反证法动物模型证属性判定
为了确认实施干预措施后,中医证或病证结合动物模型是否成功,学术界可谓绞尽脑汁,采取了一切可行的办法。前已述及,无论从实验动物施加中医病因干预、干预后症状体征的辨证判断,还是以客观指标判定动物模型证的属性,普遍存在不容忽视的严重缺陷和弊端。借以确定的证或病证结合动物模型均是不可靠的,难以得到学术界的普遍认可。于是,方药反证法便成为衡量中医证的动物模型是否成功最后一个重要判断手段,绝大多数造模研究都采用了这个评价方法。方药反证又称以药测证。即用对证方药干预造模动物,若使模型动物的症状和某些检测指标好转或恢复到正常水平,便可由方药的功能推测模型动物证的属性。故而对方药反证法应用现状和科学性进行评估,是认定各种中医证的动物模型造模成功与否至关重要的环节。
(一)一组方药反证动物模型证属性
在方药反证动物模型证属性的研究中,测证方药或为传统名方,或现代中成药,或为研制者自拟方。可以看出,处方的选择是根据事先对造模动物证属性的假设性判断而决定的。即假定该模型是肾阳虚证,则选用温补肾阳的方剂;先期认定是脾虚证,则选用补中益气的方药。具体说来,若用金匮肾气丸或右归丸改善了模型动物的症状体征和相关检测指标,根据方证相应的理论认识,即可判定模型动物为肾阳虚证,若以补中益气汤干预,则可认定为脾虚证(或脾气虚证)。
按照这一思路,针对肾阳虚动物模型的反证方药,通常选用温补肾阳的传统名方右归丸和金匮肾气丸,也有选用回阳救逆的四逆汤。两类传统名方虽有区别,但均体现助阳这一基本原则。在自拟的温补肾阳方剂中,最常配伍使用的药物有附子、肉桂、仙灵脾、淡苁蓉4味,或仅仙灵脾、淡苁蓉2味组方,或4药组方,或4药加补骨脂组方,或4药加补骨脂和鹿角组方,或附子、肉桂、仙灵脾加菟丝子组方,另有4味加熟地、党参、鹿角组方者[18-20]。在肾阳虚证动物模型反证方药的组成上,尽管并非完全相同,但基本体现了方-法-证相应的原则。由于这些方药分别纠正了肾上腺皮质激素干预制作的动物模型的众多异常指标中的数项(如金匮肾气丸增加胸腺重量、降低脑、肾上腺匀浆过氧化脂质含量;右归丸使肝组织已下降的化学成分回升,增加RNA含量,增加脾脏及胸腺淋巴细胞数,增加脾重,增加卵巢中生长卵泡数,缩短雌性大鼠性周期等),于是,此类造型动物证属性的判定即被认为有了可靠的证据,故而确定为肾阳虚证多半十分肯定。诸如脾虚、血瘀诸证动物模型都是通过药物反证这最后一道防线而获准确立的。
这里,可以注意到一个事实,即所有药物反证的研究报道,均选出一组方药借以做出动物所属证型的结论性判断。既然如此,这组方药在认定动物模型证属性方面必须具有排它性。具体说来,在明确右归丸纠正腺嘌呤诱发的肾阳虚大白鼠动物模型的同时,至少要排除左归丸、六味地黄丸等其他方药不会对该模型动物产生类似的调节作用。作为一项严肃的科学研究,我们不能因为有一组方药调节了某一动物模型的某些指标,就根据该方药的基本功能唐突地认定该模型中医证的属性。遗憾的是,人们基本上不习惯于做这样的研究设计,通过比较相对或绝对排他地做出判断与选择。鉴此,学术界应当对一组方药测度造型动物证的属性是否具有毋庸置疑的权威性做出确切而不是含混的答复。其实,学术界已经间接回答了这个问题。
可以注意到,在对肾上腺皮质激素干预制作的动物模型进行药物反证时,有不少模型研制者采用了非温补肾阳方药,如传统名方六味地黄丸(汤)、补中益气丸(汤),前者滋补肾阴,而后者补中益气。在自拟方中,有生地、知母、生甘草组方,此3药加黄柏组方,有熟地、菟丝子、龟版3组方,也有天冬、麦冬、生地、玄参组方者。此类自拟方均侧重滋养肾阴,可谓逆温补肾阳之法而行。更有甚者,分别单用五味子、人参茎叶皂苷、猪苓多糖等反证者[20],其中既有单味药物,又有药物的有效部位,都不是温补肾阳、滋养肾阴的代表药物。反证结果表明,这些方药同样可以分别改善肾上腺皮质激素模型动物的某些异常指标(如六味地黄丸和补中益气汤均能减轻肝细胞组织结构损害,增加肝细胞RNA含量,增加脾脏及胸腺淋巴细胞数;人参茎叶皂苷增加肾上腺重量,改善非特异性刺激引起的催乳素分泌;五味子对激素引起的肝、脾、肾上腺、心脏等组织损害有一定保护及改善作用)。于是,可以据此结果判定动物模型为肾阴虚证,或其他证。针对同一种肾阳虚证动物模型造模方法,采用不同方药反证动物模型证的属性,结果都能调节和改善模型动物的某些异常指标,基于方证相应的认识,模型动物证的属性应当如何判定呢?这正是把皮质激素造模法判定为肾阳虚和肾阴虚两种截然不同证型的根本原因。这样的例证并非个别现象,在动物模型证属性方药反证研究方面,可谓比比皆是。
动物幽门结扎性胃溃疡是一种经常使用的胃溃疡模型。当然该模型尚未被赋予确定的中医证的属性。按照通行的一组方药测定一个证的方法,该模型当属何证不难明确。研究表明[21],理中汤对此种胃溃疡模型具有保护作用,由于理中汤具有温中散寒、补益脾胃的功能,可以反证此模型为脾阳虚证或脾胃虚寒证。不过,有学者用一贯煎予以调理,同样对这一胃溃疡模型有保护和治疗作用,结果又可反证此模型为肝肾阴虚兼肝气不舒证。此外,其他学者还将传统方剂生姜泻心汤、锡类散、真人养脏汤和补中益气汤等方剂用于此模型,亦称取得了明显的保护和治疗作用。因此,每个研究者皆可以此对幽门结扎性胃溃疡动物模型做出彼此不同的证的判断。并且按照一组方药测定一个证型的约定,以上所做的各种证的判断都是无可厚非的。尽管如此,难道学术界能够容忍和接受这样的结果吗?当由同一干预方法制作的动物模型引出多种证的属性,可以确认借助一组方药对造型动物证的属性曾经做出的所有判断都不是排他的。因而,这些动物模型证的专属性和客观性都不复存在了。
现在,学术界已经陷入两难的境地,一方面,如果不能正视药物反证客观存在的这些问题,重新评估那些已被广泛使用且帮助许多课题获得标志性成果的中医证的动物模型的正确性,以便决定弃取,就不可能使中医药学由模糊引向清晰,由定性兼容定量,由实用指归科学;另一方面,要对自己辛苦建立起来的动物模型持批评或否定态度,这本身就是一次痛苦的选择。尽管如此,下一步如果调整研究思路似乎已经清晰起来。
(二)方药反证应坚持对照原则
既然一组方药反证动物模型证的属性不具有排他性,故而至少设两组方药对同一造模动物进行对比观察十分必要。有比较,才有鉴别。人们可从两组或多组方药中选出对模型动物作用最强、疗效最佳的一组,以其作为判定动物证属性的标准方药。如此判定的动物模型证的属性便具有相对的排他性。对照方药的选择应按照证与证之间的逻辑关系选取。如果旨在明确某动物模型为气虚证,在运用补气反证时,其对照方药至少应为补血剂,借以排除该证不是血虚证。若假设某动物模型为肾阳虚证,在运用右归丸之类进行反证时,其对照方药可以是理中汤,也可以是左归丸,从纵向和横向两个方面排除该证不是脾阳虚证或肾阴虚证。由此确定的动物证型的可靠性将有所增强[22]。但是否执行了方药反证的对照原则一切问题就迎刃而解了呢? 显然,问题并非想象得那样简单。首先,方药反证模型动物证的属性,评价指标的选择十分重要。可以说,有什么样的评价指标,就会有什么样的评价结果。评价结果是受事先选定的评价指标限定的。因此,要不要预先设计好两组或多组方药参比的指标和指标群,各自的利弊得失是什么,都是需要认真讨论加以明确的问题。如果不预先限定评价指标,就会象此前所做的那样,一个肾阳虚证的评价指标竟然多达一百余种,研制者就会采取实用主义态度,各取所需。但这些指标多半不是先期设计好的,而是干预结果出来后,作用趋势已经明朗了,才决定用什么指标评价疗效。反证方药只要改善其中任意数项指标,便可根据方药功能确认动物模型证的属性。这是一种典型的事后诸葛式的指标选定方式,没有科学性可言。前已明确,肾上腺皮质激素动物模型的反证方药既有传统名方,又有自拟方,虽然最终都判定此模型为肾阳虚证,但各自改善的指标却并不相同,进而给温补肾阳方药以外的其他所有方药留下了“可乘之机”,因为这些方药完全有可能改善百余种指标当中的任何数种,由一种造模方法引出多种辨证结果,导致动物模型证属性判定陷入无所适从的窘境。另需明确的是,研制者在评价指标的选择上各行其是,其依据是什么?如何知道各自所选的指标就是肾阳虚证客观且特异的检测指标?这无疑是应当回答但又难以作答的问题。这些问题未解决,动物模型证属性判定的客观性和科学性又体现在哪里呢?鉴于预先未选定方药反证的评价指标和指标群会出现如此严重的后果,看来先期确定两组或多组方药参比的评价指标和指标群是必要的。然而,一旦触及这个问题,中医界又当如何操作呢?无论早期的证本质研究,还是现实所谓证的生物学特征研究,以及中医证的临床研究,均未明确最为热门的肾阳虚证、脾虚证、血瘀证等的无懈可击的客观指标,其他诸证更是相形见绌了。在如此困难的情况下,动物模型研制者只能是巧媳妇难为无米之炊。倘若罔顾事实,想当然设计证的评价指标,则是科学态度和科学作风的问题了。
一般说来,药物反证坚持对照原则理应具有可行性,现在却引出如此之多的麻烦,以至于陷入难以自拔的逻辑悖论。在如此混沌的情况下,继续开展证的动物模型研究,不但于事无补,反而造成更大的浪费和危害。
九九中医资讯网(99中医)
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