七、病证结合动物模型研制的可行性

在中医各种类型动物模型研制中，病证结合动物模型数量最多，涉及面最广，同时也是973重大理论专项研究和中药新药开发研究经常使用的模型。此类动物模型研制的基本思路是，在制作的现代医学疾病模型基础上，叠加中医的干预因素，即可获取病证结合动物模型。与造模动物干预后出现的症状体征或施加的病因干预确定动物模型证的属性一样，病证结合动物模型也存在不容忽视的逻辑和方法问题。

（一）病证结合模型证属性判定存在的问题

采用现代医学方法制作疾病动物模型，造模过程符合疾病形成的病理过程，结果比较稳定。理论上，把中医的干预因素和条件施加到动物疾病模型之上，应当制作出病证结合的动物模型。然而，由于病证结合动物模型证属性的判定同样依据施加的中医病因和干预后动物出现的症状体征，因而，由此确定的造模动物证的属性因缺乏科学依据仍然是靠不住的。在讨论中医病因造模时，分析了用风吹、低温冷冻、冷水浸泡、增加环境湿度等所谓的病因干预制作风寒湿痹、风湿热痹和寒凝血瘀等动物模型存在的逻辑问题，明确了气候变化的风、寒、湿等与由人体症状体征抽象出来的风寒湿的属性是完全不同的。七情病因在动物身上也不可能全部、细腻、客观、可准确识别地表现出来；而作为中医病因的饮食因素，同样不是诊断为脾虚证的西医疾病的共同病因。因而，不仅在单纯证的动物模型研制中中医病因造模缺乏逻辑性、客观性和科学性，在病证结合动物模型制作时也是如此。

例如，用切除卵巢制作肾虚动物模型，再施加Ⅱ型胶原诱导制作免疫性关节炎，进而制成肾虚免疫性关节炎（痹证）模型^[26]。将切除卵巢的动物模型确定为肾虚模型，依据中医基础理论的“肾藏精”。其现代医学依据是，成骨细胞上存在性激素受体，雌激素对骨代谢有明显影响，绝经后妇女给予雌激素可减少骨质疏松所致骨折的发病；血清骨钙素是骨所特有的含量最丰富的非胶原性骨基质蛋白，是较为直接的反应骨骼病变的一个标志，在骨转化增高的患者中，血清骨钙素增高，雌激素作为骨吸收的抑制剂，能降低血清骨钙素的水平。于是，“肾藏精”的“精”便与雌激素等同起来，妇女绝经后状态便与肾虚等同起来，进而更年期综合征自然视为肾虚状态。这种病证造模的证属性确定方式，与中医病因造模或借助症状体征做出动物模型证属性判定截然不同，完全不考虑这两种因素与中医辨证多少还有些许关系，直接将雌激素衰减与中医的肾虚对等挂钩。因而完全背离了中医基础理论的基本原则，忽视了临床辨证方法。可以看到，《标准》为绝经前后诸证确定了肝肾阴虚和肾阳亏虚2证；1997年版《原则》则为更年期综合征确定了阴虚内热、阴虚精亏、阴虚肝旺、肝肾阴虚、阴虚血燥、心肾不交和脾肾阳虚7证。尽管两部标准中医辨证互有参差，但足以说明更年期阶段和更年期综合征并非一概肾虚。因此，把女性更年期阶段和更年期综合征一概视为肾虚和肾虚状态，缺乏行业辨证标准的支持，同样也与临床实际不符。模型研制者遵循的基本逻辑是，卵巢等同于中医的肾，卵巢摘除后出现的状态自然属于肾虚，基于此理，切除动物的卵巢，肾虚动物模型自然而然地造出来。实际上，迄今为止的证本质研究始终未能证明中医的脏腑与解剖脏器具有一一对应的关系。中医的肾除与卵巢有关外，还被证明与甲状腺和肾上腺等有关。试想一下，如果甲状腺和肾上腺等发生病变，又当如何辨证呢？有一点可以肯定，即与卵巢切除后进入更年期阶段的中医临床辨证一样，绝对不可能一概确定为肾虚。事实说明，以切除卵巢制作肾虚动物模型，没有可靠的科学依据。

切除卵巢经常被用来制作更年期综合征或骨质疏松症动物模型，如果再叠加Ⅱ型胶原诱导，就成为一种与中医的证没有任何关系的多病复合的动物模型。无论从现代医学来看，免疫性关节炎与女性更年期、骨质疏松之间有何因果联系，给所造模型起一个比较确切的名字是比较困难的。

30多年前即利用利血平制作脾虚动物模型^[27]，造模动物为大小鼠、兔和豚鼠。研制者从动物体重下降或增重缓慢、活动减少、畏寒、便溏、体温降低、蜷缩、懒动、两眼眯缝、颤抖、厌食嗜睡等，或确认为脾阳虚证，或认为属于急性亚急性脾阳虚证，更有认为属脾阴虚证^[28]。此即说明，最初该模型中医证的属性就不确定。随后的研究中，人们逐渐默许了利血平动物模型脾虚证属性，并作为约定俗成的模型叠加用于病证结合动物模型的研制。如类风湿性关节炎脾虚证动物模型^[29]，即是如此制造出来。我们知道，利血平为去甲肾上腺素能神经末梢阻断药，常用于轻、中度原发性高血压，制造胃溃疡模型也常取用。然而用利血平制作脾虚动物模型时，研制者普遍忽略了在人体容易出现的不良反应（即用于辨证的症状体征），包括精神神经系统出现头痛、注意力不集中、精神抑郁可致自杀，神经紧张、焦虑、失眠、多梦、梦呓、清晨失眠；泌尿生殖系统常见性欲减退、可致阳痿；消化系统多见口干、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等；呼吸系统较多见鼻塞。另外尚有一些少见的症状如心律失常、心动过缓、直立性低血压、下肢水肿、支气管痉挛、手指强硬颤动、胃痛、呕血及柏油样大便等。综合这些异常表现，在人体也很难做出脾虚证诊断，更不要说出现在动物体上，况且这些症状体征多半在动物体上不可能复制出来，利血平脾虚证动物模型研制者提供的症状体征充分说明个问题。因此依赖脾虚证建立的病证结合动物模型自然也丧失了客观性和科学性。

（二）西医病模型与中医证模型叠加造模存在问题

无论任何一种病证结合的动物模型，都是叠加两种或两种以上的干预因素制作出来的。理论上讲，一种成功的病证结合动物模型的必备条件是：（1）制作病模型和证模型的方法都是成熟的、客观的、学术界普遍认可的。（2）叠加造模的各因素之间具有明确的逻辑关系，符合病证生成的一般过程。通过上述分析可以明确，由于中医病因造模和干预后实验动物的症状体征难以抽象出证的属性，包括肾虚证、脾虚证、血瘀证在内的任何一种证的动物模型都是经不起推敲的，由此决定了病证结合模型逃脱不了相同的命运。更为重要的问题是，叠加干预的各种造模因素之间没有明确的逻辑关系。如风吹、低温冷冻、冷水浸泡、增加环境湿度与类风湿关节炎没有因果关系；饥饥饱失宜、疲劳、苦寒泻下、耗气破气诸法制作的脾虚模型，与临床上可以诊断为脾虚证的重症肌无力、慢性支气管炎、慢性萎缩性胃炎、甲状腺功能减退和慢性疲劳综合征等众多西医疾病没有必然联系，亦即饥饱失宜、疲劳、苦寒泻下诸法均未直接或间接参与这些西医疾病形成的病理过程，而是病证结合研制者强行叠加到一起的。故可确认，病证结合动物模型都是在叠加的干预因素之间没有逻辑关系的情况下，强行叠加到一起，因而谈不上客观性和科学性。

（三）病证结合模型没有单一制作出来的逻辑必然性

在病证结合模型研制方面，绝大多数制造的是一病一证的病证结合模型。即围绕一种现代医学疾病，叠加中医干预因素后制作一个证的动物模型。诸如冠心病心绞痛血瘀证动物模型、高血压病肾阴虚证动物模型、溃疡病脾虚证动物模型、股骨头坏死肾阳虚证动物模型、2型糖尿病气阴两虚证动物模型、甲状腺功能减退脾肾阳虚证动物模型等。由此可见，病证结合模型通常在没有比较情况下建立起来。

如所周知，一种西医疾病大多确定为3～5证。2002版《原则》竟然为冠心病心绞痛规定了8证，而更年期综合征也确定了7证。按照这样的临床辨证标准，病证结合模型的研制迟早应为病辖各证均建立相关动物模型。基于这一规定，一病一证的病证结合动物模型必须在与同病它证的比较中建立起来。以往单纯与正常动物比较，或以造模动物出现的症状体征抽象证的属性，或由中医病因干预推测造模动物证的属性，或用药物反证证明造模动物证的属性，或几种方法结合起来认定模型动物证的属性，都是不客观的。因为没有与该病所属其他证的相同观测指标相比较，研制者不可能绝对排他地将拟研制的病证结合模型与该病它证准确区别。基于方法学角度，一病一证的病证结合模型在没有与它证比较的情况下研制出来，显然缺乏科学性。既然建立一病一证的病证结合动物模型存在明确的逻辑问题，那么旨在一病多证的比较中建立病证结合动物模型是否可行呢？后续深入讨论这个问题。

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