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《中医学的理性选择》(第二部分 辨证失范多米诺骨牌效应)

第四章  证的生物学特征研究之得失

关于证的生物学特征研究,先后有多种不同称呼。自20世纪50年代末期肾阳虚证本质研究开始,把凡是采用现代医学和科学的方法和手段研究证明、诠释和揭示中医证的本质、机理和物质基础的,统称为证本质研究,并一直延续到世纪之交。近10年来,逐渐以证的生物学特征研究取代证本质研究的称谓。随着基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等思路与方法的引进,证的生物学特征研究又分解为证候基因组学、证候蛋白质组学和证候代谢组学研究等,而将各种组学研究综合起来,又统称为证的系统生物学研究。各种研究的区别在于,指导研究的思路方法逐渐发生变化,研究的深度和广度不断拓展,始终追逐学术发展前沿的精尖指标。作为中医现代化的重大举措和步骤,尽管此类研究遇到了相当大的困难,但人们始终坚信中医现代化的终极目标一定能实现,并不遗余力地深化此类研究。针对这一状况,16年前撰写《中医证研究的困惑与对策》时,曾大篇幅阐述了此前证本质研究存在的各种问题,希望引起学术界的高度重视,以便尽早采取应对之策。然而,此举未能改变人们情有独钟的研究热情和巨大的学术惯性。在证本质研究和此后证的生物学特征研究疑窦丛生,中医药现代化日趋渺茫的背景下,进一步评估此类研究的利弊得失,实属不得已而为之。

一、微观辨证难以实现的根本原因

1986年,在综合前期肾阳虚本质研究、无证可辨的隐匿性病变微观辨证诊治经验以及其他病证结合的客观指标研究基础上,沈自尹院士率先提出了“微观辨证”和“辨证微观化”的设想。所谓微观辨证,即是在临床上收集辨证素材的过程中引进现代科学,特别是现代医学的先进技术,微观地认识机体的结构、代谢和功能的特点,更完整、更准确、更本质地阐明证的物质基础,从而为辨证微观化奠定基础,简言之,是试用微观指标认识与辨别证。而辨证微观化,则是综合了多方面微观辨证的信息,结合中医传统的宏观标准,并通过临床方药治疗的反复验证,以期逐步建立辨证的微观标准,并用以进一步指导临床实践,简言之,是探寻各种证的微观标准。并认为从微观辨证到辨证的微观化,是辨病和辨证相结合的认识上的一次飞跃和突破[1]。为了与微观辨证相照应,同时提出了“宏观辨证”这一术语。

危氏[2]赞同此说,进一步阐明了宏观辨证和微观辨证的基本含义。他认为,宏观辨证就是根据中医理论,结合四诊所见,做出病因、病位、病性的临床辨证,主要内容包括患者主诉的自觉症状、医生肉眼观察到的证候以及舌象、脉象等。微观辨证主要是对各证病人做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客观征象的检查分析,旨在深入阐明证候内在机理,探讨其发生发展的物质基础和提供可作为辅助诊断的客观定量化指标。郭氏[3]对微观辨证和辨证微观化最为推崇,连续撰文予以高度评价,并把微观辨证提升为微观辨证学。甚至认为[4],微观辨证学研究的深化、新学科群的崛起, 是生命科学等多学科辐射到经典辨证学领域与其实践相结合坚持不懈的创新和结晶;也是辨证学吸收、采纳、辐射其它学科理论、知识与方法的产物。因此,微观辨证学及其学科群的发展必将成为人类卫生保健事业中,具有中医特色的一大医学科学体系。

可以看到,自微观辨证和辨证微观化提出后,学术界遥相呼应、极力跟进,此类研究业已作为中医临床基础研究的一种新思路和新方法,人们从中似乎发现了新的学术增长点,依稀可见一缕孱弱的学术曙光。在单纯证的微观指标方面,伴随证本质研究的不断拓展,已经发现了与某些证相关的客观检测指标,如肾阳虚者17-羟、17-酮皮质类固醇低下,脾虚者D-木糖排泄率和血清胃泌素水平低下,血瘀证者血液流变指标异常等,进而坚定了人们对微观辨证和辨证微观化研究的理论和临床认同。在病证结合的微观辨证方面,迅速扩展到慢性肾炎(1987)、冠心病心气虚证(1987)、慢性肺原性心脏病急性发作期瘀证(1987)、女性更年期综合征(1997、2003)、支气管哮喘(1999、2010)、慢性胃炎(2000、2010)、缺血性脑血管病(1997、2011)、慢性肝炎、肝纤维化及肝硬化(2001)、冠心病心血瘀阻证(2002)、胃黏膜异型增生(2002、2004)、慢性前列腺炎(2003)、结节性红斑(2004)、膜性肾病(2006)、胃病(2006)、小儿胃脘痛(2006)、冠心病痰瘀证(2007)、慢性萎缩性胃炎(2007)、I gA 肾病气阴两虚证(2007)、子宫内膜异位症(2009)、不育症(2009)、腹泻型肠易激综合征(2010)、糖尿病(2011)、I g A肾病5证(2011)、高血压病血瘀证(2013)、分泌性中耳炎(2013)等众多疾病。表面看来,此项研究正在持续深入,已经形成了不可小觑的研究队伍和规模。

需要指出,自从提出微观辨证和辨证微观化之后,沈院士仅在最初对个别疾病开展过微观辨证研究。进入20世纪90年代,如同他引领的肾本质研究一样,开始改弦更张,把一项在他看来能够引起“飞跃和突破”的研究拱手相让给了学术界去做,转向老年病和网络理论研究。尽管我们不了解其研究方向调整的基本动机,但在随波逐流占主导趋势的大背景下,应当注意这一学术动向背后可能隐藏的玄机。

实际上,深入考察即可发现,微观辨证和辨证微观化研究并非想象那样切实可行和宏伟壮观。其中潜在的问题均是原则性的,难以破解的。16年前,笔者即曾以“微观辨证的可行性分析”[5]为题,对微观辨证和辨证微观化的定义、称谓、两者之间关系和实质、微观辨证推广应用的现实条件等方面剖析了存在的问题。但这并未能影响人们对微观辨证研究的兴趣和热情,研究的触角不断拓展,涉及的西医疾病不断扩大,观测指标日趋高精尖,与此同时,原已揭示的问题暴露得愈加突出和充分。当把微观辨证和辨证微观化放在整个辨证论治诊疗体系的大背景下,从证、辨证和辨证论治各类研究(包括辨证标准制订、辨证规范研究、证和病证临床研究、证本质研究、证的动物模型研究、证的逻辑属性和与证相关术语等)相互关联的视角,重新考察、评价其利弊,一派学术混沌状态便渐次显现出来。

(一)微观辨证赖以实现的辨证标准问题

根据沈院士的说法,实现辨证微观化的前提是微观辨证,即用微观指标认识与辨别证。而要做到这一点,证和病证结合诊断标准的建立是必须先行解决的。只有建立了证和病证诊断的规范或标准,才能在统一的、确定无误的诊断基础上,通过所谓微观指标的比较分析把证或病证区别开来。

显然,学术界注意到这个问题。在提出微观辨证和辨证微观化的同时,诸如虚证、血瘀证(1986年)等的诊断规范开始建立,基于西医疾病的辨证规范也在草拟之中,并通过《中国医药学报》于1988年陆续发布出去,进而促成了1993、1995和1997年国家卫生部标准《原则》的刊行,以及1994年国家中医药管理局标准《标准》的出版。在两部标准基础上,经过修订,分别推出了2002年版《原则》和相关国家标准。我们的系列研究表明,这两部作为中医诊断标准的权威性著作,无论从临床上还是理论上均存在严重的原则性问题[6-8]。也就是说,迄今为止建立的证和病证诊断的学会标准、行业标准和国家标准等,未能满足标准理应达到的水平,无法承担中医诊断标准的职能。换言之,这些诊断标准都是经不起推敲的。借助这些诊断标准开展的微观辨证研究不可能得出客观、科学的结论。

例如,慢性肾炎微观辨证研究就存在很多漏洞[9]。首先从慢性肾炎辨证诊断上,其中3证的症状集合分别是:(1)面色(白+光)虚浮、下肢水肿或全身浮肿、畏寒肢冷、纳少、大便溏薄、舌淡胖、边有齿痕、苔薄白或白腻、脉沉细等;(2)头目晕眩、心烦失眠、咽喉红肿疼痛、尿少而赤、大便干结、舌质红、苔薄黄、脉细数等。(3)腰膝酸软、神疲乏力、活动则气短、纳谷不香、大便溏软、劳累后出现浮肿或蛋白尿、尿色清长、舌质淡、苔薄白、脉细无力等。如果不预先告知各证名称,按照通常的辨证方式,将三组症状集合诊断为阳虚水泛证、心肝火旺证和脾肾阳虚证,恐怕并无不妥。但文中却辨为脾肾阳虚证、肝肾阴虚证和脾气虚弱证3证,辨证结果的差异性显而易见。尚需指出,罹患者的症状不可能按照诊断标准的要求一应俱全,纳入病例不可能全面按照各证诊断标准执行。这就要求无论自拟诸证诊断标准,还是参照相关标准,均应明确各证的主次症和各自数量,满足各证诊断的必备症状等基本条件。即在诊断标准之上,给出纳入诊断标准。否则,受试病例的纳入就不可能准确无误。令人费解的是,文中对水毒泛滥证既不建立诊断标准,又不做肾穿刺,却想用肾穿刺病理把包括水毒泛滥证在内的4证全面区别开来,显然是无法做到的。

一般说来,以上第2证所见的头目晕眩,在慢性肾炎主要见于伴见高血压的患者,而本研究证明,高血压(常见眩晕或头痛)在诸证间发生率差别不大。第3证将蛋白尿纳入辨证诊断的症状之中,显然认为蛋白尿是该证辨证诊断的主要指标。然而,将其纳入症状之中并无客观依据。检测结果表明,24小时尿蛋白平均量脾肾阳虚证6.25g,肝肾阴虚证2.41g,脾气虚弱证1.49g,而肝肾阴虚证的症状中并无浮肿,其24小时尿蛋白量却高于有浮肿表现的脾气虚弱证。由此可见,将蛋白尿纳入任何一证的症状中都没有道理,也没有协助辨证诊断的特殊意义,只能给人不伦不类的感觉。

不难看出,西医疾病的辨证诊断很不规范,所谓辨证标准并不标准。在此基础上开展微观辨证和辨证微观化研究,不会得出客观、科学的研究结论。

(二)微观辨证目标适应证和对照组选择

在微观辨证研究中,目标适应证的选择非常重要。这关乎研究设计是否合理、是否符合中医临床实际以及能否得出有价值的阳性研究结果等。不言而喻,没有比较,就没有鉴别。微观辨证指标必须且只能与同病它证同类指标的比较中确定下来。这是考察包括微观辨证研究合理性和科学性的重要判定指标。

廖氏等[10]对冠心病进行微观辨证研究,侧重考察冠心病心气虚证微观指标的变化。但在对照诸证的安排上,完全采取了随心所欲的做法。在同一篇研究报道中,采用了三种对照方式。在考察心气虚与心功能的关系时,以冠心病脾气虚和肾气虚者为对照,检测心机图13项数据的变化;而以血液流变学指标、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醉排出量、血小板内cAMP及cGMP的含量、淋巴细胞内cAMP的含量、体液免疫和细胞免疫功能的改变为评价指标时,则在心气虚证、气阴虚证和正常人之间比较;以M-型超声心动图检测心气虚者左室功能变化的6项指标、血浆PGI2及TXA2含量、血浆核酸含量、尿儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素)、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2,3-二磷酸甘油酸这些指标时,选择的对照组不是冠心病其他诸证,而是与正常人比较。如此设计目标适应证和对照组需要澄清三个基本问题:(1)假定心气虚证是客观存在的,它是冠心病的基本证吗?(2)以心气虚证与气阴虚证患者的相同指标进行比较,在冠心病辨证构成还存在其他诸证的情况下,仅在两证间比较,如何排除另外诸证没有类似的变化?(3)以心气虚证与正常人的相同指标进行比较,即便存在显著性差异,如何知道冠心病其他诸证不会出现类似的改变?我们知道,卫生部颁布的1993年版《原则》为冠心病心绞痛规范了心血瘀阻证、痰浊壅塞证、阴寒凝滞证、心肾阴虚证、气阴两虚证、阳气虚衰6证,其中压根没有心气虚证,而2002版《原则》修订后规范为心血瘀阻证、气虚血瘀证、气滞血瘀证、痰阻心脉证、阴寒凝滞证、气阴两虚证、心肾阴虚证和阳气虚衰证8证,其中同样没有单纯的心气虚证。但应承认,《标准》为胸痹心痛确定了心血瘀阻、寒凝心脉、痰浊内阻、心气虚弱、心肾阴虚和心肾阳虚6证中,确有心气虚弱一证,不过从冠心病现实临床辨证来看,似乎心血瘀阻证、痰瘀互结证或气虚血瘀证占主导地位。此即说明,心气虚证本身确实存在许多不确定性,考察冠心病心气虚证的微观辨证指标,自然存在很大的风险。而选择在心气虚证与气阴虚证两证之间进行微观指标的比较,由此得出的任何差异性结果都不可能是确定无疑的。道理十分简明,只要未能与冠心病所辖诸证全面比较,就不可能得出最终的判断结果。至于与正常人比较,这样的研究设计则相差更远。一项微观辨证指标的研究中,竟然未能设计诸证之间微观指标的比较,因而犯了所答非所问的逻辑错误。此类研究无论得到什么阳性结果,都没有任何实际应用价值。本文三种对照方式并存,足以说明研究设计逻辑混乱比较严重,进而确认借以获取的观察数据和分析结果缺乏起码的可靠性和真实性。

进一步分析其他微观辨证之类的研究论文,在参比适应证的安排上无一例外都存在以上三个问题的一种或多种。而只要存在其中一种问题,此项研究的科学性便荡然无存了。除此之外,尚有一种相当普遍的对照组设计方式,即研究气阴两虚证的微观辨证指标,则设计非气阴两虚证予以对照[11];研究血瘀证则选择与非血瘀证比较[15]、研究脾虚证与非脾虚证比较,均属此类。设计的“非××证”其实是将除外“××证”的诸证患者全部分在一组。如此设计的潜台词是,“非××证”中的各证之间没有差别,或虽有差别但这种差别微不足道,可以忽略不计,只有在这种情况下方可如此安排对照组。试问,设计者如何知道“非××证”中包括的诸证之间没有差别?是否通过研究已经证实了这个问题?实际上这是一个心照不宣的问题,此类研究均未曾预先证实“非××证”中包括的诸证之间是否存在差异,即把有待证实的问题作为研究设计的依据和基础。而这些证之间理论上讲是彼此有别的,微观辨证研究的目的自然包括把所有相关诸证用所谓微观指标定量区别开来。“非××证”的设计未经研究便否认了它们之间的差异性,把它们视为没有差异的证强行分到一组。回过头来,当转而对“非××证”中的某证进行微观辨证研究时,又该如何设计呢?倘若如法炮制岂不是乱套了。这样设计本身注定了此类研究的最终命运。

诸如此类,微观辨证目标适应证和对照组的选择,问题多端,普遍存在,几乎无一例外。这既是研究设计的缺欠,也是学术界的无奈。只要坚持微观辨证研究,人们似乎别无选择。

(三)微观辨证指标选择和判定问题

开展慢性肾炎微观辨证研究,选择肾穿刺活体组织检查和肾功能等生化测定两大类指标,穿刺活体组织检查至少涉及5种病理类型;肾功能生化测定则包括尿常规、尿素氮、肌酐、内生肌酐测定、24小时尿蛋白定量、尿FDP、选择性蛋白尿、血浆蛋白、血脂、血清补体等多种[9]。廖氏对冠心病的微观辨证研究,采集并考察了心机图(13项指标)、M-型超声心动图检测(6项指标)、血液流变学指标(至少4项)、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醉排出量、血小板内cAMP及cGMP的含量、淋巴细胞内cAMP的含量、免疫功能(3项)、血浆PGI2及TXA2含量、血浆核酸含量、尿儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素)、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2,3-二磷酸甘油酸等,具体指标近40项[10]。可以说,每项微观辨证研究中,观测指标的选择都是十分头疼的事情。很显然,处于疾病任何发展阶段的证,都不可能是单一物质量变的结果,因而用任何一种指标量的变化确立某证相对排他(不要说绝对排他)的诊断都是不可能实现的。假使确定一组指标,又涉及每一指标对病证诊断贡献的大小(权重),这同样是比较棘手的问题。如果所选的指标过多,且病辖诸证过多,采集的指标数据不可避免彼此重叠或交叉。2002版《原则》为冠心病心绞痛规范为心血瘀阻等8证,假设依据以上近40项指标进行微观辨证的客观化、计量化研究,符合逻辑的推测结果主要有两种:或者诸证在某项指标上以非显著性差异(P值)次第排列,首尾诸证之间可能有显著性差异;或者诸证多项检测指标之间正、负相关混杂存在,没有规律性可言。这两种情况决定了,微观辨证研究不可能找到特异性微观指标或综合性微观指标群。那种期待诸证在某项指标上以显著性差异次第排开;或诸证在多项指标上一边倒地呈正相关或负相关,只不过是人们的一厢情愿而已。微观辨证和辨证微观化研究至今未能出现突破性进展,已经充分证明了这一点。此外,既然称为“微观辨证指标”,这些指标必须属于“微观”层次的。如果选用的指标不是微观层次的,则背离了微观辨证和辨证微观化研究的初衷。以下将专门讨论这个问题。

(四)微观辨证和宏观辨证的逻辑问题

所谓微观辨证,简言之,就是试用微观指标认识与辨别证[1]。具体说来,微观辨证主要是对各证病人做生理、生化、病理和免疫微生物等各方面客观征象的检查分析,旨在深入阐明证候内在机理,探讨其发生发展的物质基础和提供可作为辅助诊断的客观定量化指标[2]。王氏所说更为直白:中医辨证若引入现代医学的病名,随之而来的如影像检查、内窥仪器直视检查、实验室检查、病理组织检查等也就随之移入,把这些检查结果作为辨证的依据,可统称为微观辨证[12]。这与上世纪50年代末开始的证本质研究、本世纪倡导的证的生物学特征研究,可谓一类研究的不同称呼。所谓宏观辨证,就是根据中医理论,结合四诊所见,做出病因、病位、病性的临床辨证,主要内容包括患者主诉的自觉症状、医生肉眼观察到的证候以及舌象、脉象等[2],亦即中医临床一直沿用的传统辨证诊断方式。这里姑且不论证本质研究(证的生物学特征研究)的利弊,也不论传统辨证方式的得失,仅就用微观辨证和宏观辨证替代这些称谓的逻辑问题做必要分析。

单就微观和宏观而言,这是两个物理学范畴。在物理学中,微观物体一般指小于一亿分之一厘米的物体,具体指分子、原子和电子等极微小的物质粒子,这是量子力学等讨论的物质领域;宏观物体一般指大于一亿分之一厘米的物体,通常又指行星、恒星、星系等巨大物质,这主要是牛顿力学讨论的物质领域。移植这两个概念,并与“辨证”组成两个新术语,这在中医界应当是一个大的事件。一方面,应当明确这些术语产生的逻辑性和科学性,亦即其内涵是否客观准确地概括了中医辨证诊断的本质特征;另一方面,则应明确这些术语产生的历史必然性,看其产生是否是中医学发展与变革的现实要求。首先需要明确证本质研究和传统辨证方式是否属于微观和宏观的辨证层次。

根据微观辨证的定义,很容易了解微观辨证针对的物质层次。既然把生化检测指标、功能检测指标、影像检测指标和病理检测指标均作为微观辨证的检测指标,这些指标面向的物质层次是非常明确的。很显然,影像和功能检查面对的是组织器官水平;病理检查既可是组织水平,也可以是细胞水平;而生化学检查面向的可以是分子水平,也可以是细胞、亚细胞水平。可以看出,借助给出的检测手段和方法,观测对象竟然是多种不同的物质层次。其中,除很少一部分可以列属分子生物学水平,属微观观察领域研究的内容,此外绝大多数检测指标为细胞和其以上水平,这些物质层次已远离微观观察领域,实际属于宏观观察的内容。

在沈自尹院士参与的慢性肾炎微观辨证研究中,以肾穿刺病理、24小时尿蛋白、血浆蛋白、血脂、血清补体、尿素氮、肌酐、内生肌酐、尿常规等作为观察指标,这些指标显然不属于微观观察领域。廖家桢教授对冠心病开展微观辨证研究,采集的是心机图、M-型超声心动图、血液流变学、24小时尿17-羟、17酮-皮质类固醇、血小板内cAMP及cGMP、淋巴细胞内cAMP、免疫功能、血浆PGI2及TXA2、血浆核酸、尿儿茶酚胺、血胆碱酯酶活性、血红蛋白2,3-二磷酸甘油酸等指标,这些指标也并非全部属于微观观察领域。宣氏[13]对男子不育症微观辨证,具体观察精液常规化验、其他实验室检查和外阴检查三部分“微观辨证指标”,诸如精液颜色为红色、前列腺液常规白细胞增多示下焦湿热,睾丸体积缩小、质地软提示肾精亏虚、精室失养等,所有观测指标都不属于微观水平的。经过全面考察不难发现,整个微观辨证研究均综合了生化、功能、影像和病理四方面的数项检测指标,微观辨证研究者在微观辨证定义基础上,又以研究中具体指标的选用进一步界定了微观辨证。事实说明,所谓微观包括了脏器、组织、细胞、亚细胞和分子的多个物质层次。除外分子水平,其他各物质层次都不属于微观领域讨论的内容。因此,微观辨证这个术语产生伊始便歪曲了采用现代医学的多层次指标进行辨证的事实真象,成为一个真实性较差的术语。由于微观辨证与宏观辨证所涉及的物质层次发生明显重叠与交叉,因而两个术语之间已经实际存在界定不清的逻辑矛盾,加之宏观辨证本来已有中医自身的称呼,且中医界已经习惯这种称呼,于是,微观辨证和宏观辨证这两个术语便失去了现实存在的价值,变成了不切实际、混淆不清、不合逻辑的称谓。

说到这里,恐怕会提出这样的质疑:如果在微观辨证研究中全部选用分子生物学水平的指标,可否称之为微观辨证呢?现在可以肯定地说,也不能。原因在于,基于西医疾病的辨证规范至今未能解决,并且在遥远的将来仍然无法解决。西医疾病辨证规范所属症状的虚拟性,以及由此导致的诸证的虚拟性,注定了微观辨证是可欲而不可求的虚构[14]

综上所述,对微观辨证、宏观辨证等术语的客观性、严密性和科学性提出了质疑,并不是吹毛求疵和节外生枝。在中医界,基本概念的歧义性带来的逻辑混乱实在太多、太严重了,学术界应当十分慎重地推出新概念。

 参考文献

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[12]中国中医药学会理论研究专业委员会.中医药理论研究的若干问题探讨,中医杂志,1994,35(8):457-459

[13]宣文虎.男子不育症微观辨证,中医杂志,1996,37(4):252

[14]李国信,梁茂新.微观辨证难以实现的根本原因,世界科学技术-中医药现代化,2014,16(11):2314-2319

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