（四）中医阴阳与组学没有相关性

把中医的阴阳与结构基因与调控基因对应起来，则是为用组学思路与方法研究中医辨证规律提供证据的又一表现形式。理由在于，机体是阴阳二气相互对立的统一体。阴阳相对协调表示人体机能处于正常状态，疾病发生及其病理过程则是因某种原因导致机体阴阳平衡失调。与此类似，正常人体功能相互对立的基因之间存在着动态平衡，这种平衡一旦失调，就会出现病理状态。而基因按功能可分为结构基因与调控基因，调控基因影响结构基因表达，没有对应的蛋白质生成，为机体活动，属阳；结构基因表达一方面合成特定蛋白质，同时又为调控基因的存在提供物质基础，其为物质，属阴。调控基因与结构基因保持着对立统一的协调关系，使基因在复制、转录、翻译等蛋白质合成过程中发挥正常作用。基因组的“内含子”与“外显子”相当于一对阴阳，“内含子”中又有促进基因表达的“增强子”和抑制基因表达的“抑制子”，它们又相当于一对阴阳。可见，基因组中阴阳无处不在^[24]。于是，中医阴阳也与组学研究对应联系起来。

首先需要指出，作为从《易经》而来的古代哲学范畴的阴阳，是我们的先哲们对大自然万事万物两种相反相成性质的抽象与概括，并不具体指代某一事物。即便祖国医学理论体系的建构依赖阴阳学说时，把正常状态称之为“阴平阳秘”，把异常状态称之为“阴阳离决”，并有阴虚阳亢、阴阳两虚、阴寒内盛、阳虚、阴虚、肾阴虚、肾阳虚、心阴虚、心阳虚、脾阴虚、脾阴虚等认识，但阴阳从来都不针对具体事物，只代表正常或异常的不同层次、不同角度的两种机体反映状态，并且这两种状态仅仅是由外在表象归纳提炼出来的，是象思维的产物。从这个意义上讲，阴阳都是显象于外的符合各自属性规定的状态。不存在调控基因-机体活动-属阳、结构基因-物质基础-属阴的逻辑规定。如果强行把调控基因等同于“阳”，结构基因等同于“阴”，那么研究者必然坠入自己设计的逻辑陷阱。因为仅仅把调控基因和结构基因与阳和阴等同起来，没有任何理论和临床意义。只有回答阳虚、阴虚、阴虚阳亢、阴阳两虚各种状态下两类基因是如何调控和表达的；同时具体回答心阴虚、脾阴虚、肾阴虚以及心阳虚、脾阳虚和肾阳虚状态下两类基因又会是什么情况，才可能具有理论和临床意义。然而，在这些称谓均非实质性概念的前提下，显然是无法求解的。可以说，连同基因与阴阳的关系一样，这些都是不可能证实的伪命题。

这使我们很容易联想到20世纪60年代和70年代开展的持续时间较长、对学术界影响较大、最终不了了之的两项研究，即肾本质研究和环核苷酸与阴阳两证关系的研究。前者研究最初证实，肾阳虚证患者24小时尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）含量均普遍低于正常人，于是就把17-OHCS作为肾阳虚证特异性检测指标^[25]，并认为证本质研究取得重大突破。然而，后续的研究同时确认脾阳虚证患者也有类似的改变；更有甚者，胃阴虚证患者24小时尿17-OHCS亦有降低倾向，且在五脏虚证的其他研究中也得出相同的结论，最终导致这一研究淡出历史舞台。后者则是基于环核苷酸的环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）这一对矛盾物可能与中医学的阴阳有相似之处的推测，从中医阴、阳两证入手揭示cAMP、cGMP及两者比值的表现形式，结果终因同一研究的同证同指标研究结果前后不一致；不同研究者同证同指标研究结果难以吻合；异证同指标研究结果大体相同^[26]，即与肾本质研究完全相同的问题而全面搁浅。

现在开展的中医辨证组学研究，正步肾本质研究和阴阳与环核苷酸关系研究之后尘，学术界迟早要吞下这一研究酿成的苦果。或许有学者认为，中医辨证组学研究与以上两项研究不同，这两项研究选择的指标单一或较少，组学研究则立足于基因组、蛋白质组和代谢组，具有一定水平的整体性特征。此种认识忽视了，这是基于还原分析基础之上的部分和要素十分明确的整体性研究。故可认为，此项研究与肾本质研究和阴阳与环核苷酸关系的研究如出一辙，没有本质区别。因而毋需讳言，如果学术界执迷不悟地研究下去，肾本质和阴阳与环核苷酸关系研究的昨天，必然是中医辨证组学研究的当下或明天。

（五）辨证组学研究面临的实际问题

从中医辨证和组学之间的相似性、对应性和趋同性等方面讨论中医辨证组学研究的合理性、客观性、科学性和可操作性，仅仅从思路方面提出了质疑，这是远远不够的。必须触及现实研究中普遍存在的倾向性问题，才有可能产生一定的警示作用。

 1．辨证诊断标准问题  在中医辨证组学研究中，辨证诊断是最为关键的环节。诊断不规范、不准确，后续的研究便没有客观性和科学性。总体说来，各项研究主要参照《原则》、《标准》和学会制定的辨证诊断标准，或在这些标准基础上结合经验加以变通，建立适合各自研究需要的诊断标准。作为中医界的习惯方式，看来无可厚非。然而，与其他学科情况有所不同，正是这些标准互不统一、彼此矛盾、问题甚多，导致执行时各行其是，临床辨证十分混乱。标准虽多，具体诊断时却不能统一起来，实际等于没有诊断标准，故而降低了中医辨证组学研究的水平和科学性。更为严肃的问题是，中医界迟迟拿不出统一的病证诊断标准，意味着这是一个无法规范的诊疗体系，因而是用包括组学思路与方法在内的现代科学难以证实的非科学问题。

2．对照组选择问题  在科学研究中，对照组的选择非常重要。有比较，才有鉴别，才能把差异显露出来，进而做出准确无误的判断。中医辨证组学研究的对照组，应当具有毋庸置疑的可比性、严密性和逻辑性，否则研究虽有结果，但无法客观准确地下结论。可以看到，中医辨证组学研究在对照组选择上，总体分为三类，各有各的问题。一是设立健康正常人组，与健康人的基因组、蛋白质组和代谢组进行比较，借以确认某证的差异表达基因、蛋白质和代谢产物。例如，比较慢性胃炎脾虚湿热证患者与正常志愿者舌苔蛋白质谱的差异，筛选慢性胃炎脾虚湿热证的特征性舌苔蛋白标志物，借以建立特征性舌苔的诊断模型，便是以正常志愿者为对照的^[27]。如此在脾虚湿热证与正常者之间比较舌苔蛋白质谱的差异，尽管检测到189个差异蛋白峰，试验组差异蛋白质谱峰较正常组表达值高，但所得结论“本研究所构建的特征性舌苔诊断模型能对慢性胃炎脾虚湿热证做出较为准确的判断，可为慢性胃炎脾虚湿热证的临床诊断提供一定的客观依据”，却是站不住脚的。由于未在慢性胃炎相关诸证之间进行比较，不能相对排他地与它证加以区别，爰由此得出的任何结论都没有实际意义。另如用老年体虚肾阳虚病人和健康人血清进行差异蛋白质的比较^[28]，亦属此类。令人费解的是，在肝硬化正虚血瘀证血清蛋白质组学研究中，共分为脾气虚弱证、肝肾阴虚证、血瘀证和健康人4组，3证的血清蛋白质峰均与健康人组对照^[29]，3证之间压根不作比较，竟然得出正虚血瘀证的差异蛋白质峰值。二是设立“非××证组”作为对照组进行组间基因组、蛋白质组和代谢组的比较。如对黄斑变性肝肾亏虚证血浆蛋白组学的研究，即设立非肝肾亏虚证组作为肝肾亏虚证的对照组，并且发现有138个蛋白质斑点在2组凝胶中差异有统计学意义，获得有效鉴定及临床意义的蛋白质16种。最后得出结论：这些差异蛋白可能作为AMD肝肾亏虚证的治疗靶点对诊断和治疗有意义^[30]。所谓“非××证”，实际包括排除“××证”后符合疾病诊断的所有受试者，即非“××证”的其他诸证。按照疾病辨证规则，“非××证”中的各证本质上是不同的，将它们混合组成“非××证”，势必混淆各证之间的差别，因而也不可能把“××证”在三大组学方面的差异性真实显现出来。三是在疾病有代表性的几证之间，开展三大组学差异性比较研究。例如，分别在类风湿关节炎肝肾阴虚证和寒湿痹阻证、寒湿痹阻证和湿热痹阻证2证之间开展血清差异蛋白质组比较研究^[31、32]，发现肝肾阴虚证组与正常对照组差异蛋白质点有69个，肝肾阴虚证组与寒湿痹阻证组差异蛋白质点有30个，最终筛选并鉴定6个有显著性差异表达的蛋白质，与正常对照组和寒湿痹阻证组比较，6个蛋白点均表达上调或独有。而寒湿痹阻证组与正常对照组差异蛋白质点有81个，寒湿痹阻证组与湿热痹阻证组差异蛋白质点有45个，通过质谱鉴定和数据库检索获得9个差异蛋白质，与健康对照组和湿热痹阻证组比较，寒湿痹阻证组8个蛋白点表达上调或独有2个蛋白点表达下调。问题在于，这样的结论有协助辨证诊断和疗效评价等方面的意义吗？在其参照《原则》类风湿关节炎辨证标准中，共整理出湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肾气虚寒证、肝肾阴虚证和瘀血痹阻证5证，组学研究把中医学认为疾病之下互为关联的5证简化为2证，显然忽视了其他诸证的存在。要想确定某证差异表达基因、蛋白和代谢产物，仅仅在2证之间比较是远远不够的。在2证比较中发现的差异，完全可能在与其他诸证的比较中淡化和消失，各证的组学特异性只能在与诸证同时比较中相对或绝对排他地一揽子解决。否则，便失去了研究的价值。

尚需指出，无论以某证或“非××证” 作为对照，同样存在诊断标准的问题。与研究的目标证的诊断标准不确定一样，对照组某证或“非××证”的诊断标准同样无法客观建立。这样，基于组学的目标证与某证或“非××证”的比较研究，形同随意性较强的空对空的表象背后的客观指标的比较研究。在单基因疾病、多基因疾病和体细胞遗传病属性尚不甚明了的情况下，各种表象（证）与组学之间的关系只能是模糊的、不确定的。

客观地说，所有中医辨证组学研究在对照组选择上，普遍存在以上三方面问题的一种或数种，整个研究的水准和科学性由此可见一斑。

3．动物模型问题

通过实验研究揭示中医辨证与组学的关系，只能利用证或病证结合动物模型。第三章中，已对中医证和病证结合动物模型现实存在的各种问题做出系统评价。事实说明，现今研制和使用的证和病证结合动物模型，无论具体造模方法，还是模型成功与否的判断指标和标准，均存在严重的逻辑缺陷。故而借助这些证和病证结合动物模型开展的所有研究，都丧失了客观性和科学性，这里勿需赘述。既然证和病证结合动物模型全部出了问题，借以开展辨证组学研究便失去了基本的前提条件。

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