（六）遗传疾病基因组学研究的启示

当前，中医辨证组学研究侧重于西医疾病所属的一证或数证，异病同证的组学研究大体尚未展开。一病一证或数证的组学研究存在如此严重的问题，旨在同一疾病状态下从基因多态性角度探讨不同基因型在证候易感性方面的差异，便失去了可操作性；这样以来，异病同证的组学研究便缺乏必要的研究工作基础，同样无法操作。面对这一现状，学术界需要思考的问题至少包括：在辨证规范尚未建立起来之前，应声启动辨证组学研究，具有客观性和科学性吗？辨证规范难以实现的根本原因何在？假如实现了辨证规范，遗传疾病基因组学研究与病辖诸证组学研究是什么关系，应当如何操作？前两个问题在前后诸章中均已讨论，这里只讨论第三个问题。

一个不争的事实是，时下开展的辨证组学研究是在遗传疾病是单基因疾病还是多基因疾病等尚不十分明确的背景下实施的。亦即功能基因组研究，尚未能大部分破解遗传疾病的单基因和多基因属性；未能明确各病具体的致病基因、数量和位点；未能明确致病基因调控、表达特点和规律；不了解遗传疾病基因调控和表达与环境的关系等情况下，仓促上马了。也就是说，在对西医疾病的功能基因表达谱一无所知或所知甚少的情况下，盲目开展辨证组学研究。可以想象，在辨证组学研究中，我们连哪些基因属于致病基因都不清楚的状态下，怎么能够确定这些基因属于某病肝肾阴虚证的差异基因，而另外一些基因属于该病脾胃虚寒证的差异基因呢？！由此可见，整个辨证组学研究都是本末倒置的，违反逻辑和科学规律的。如果确实实现了辨证规范，辨证组学研究只能遵循疾病全基因组（包括单基因疾病、多基因疾病）→同病诸证差异基因组→异病全基因异同表达谱→异病同证基因组这一基本程序逐步推进。只有大体完成了前一步，才能顺理成章地进入下一步。否则，把整个研究建筑在未知的基础之上，辨证组学研究只能得出“盲人摸象”的片面认识。鉴此，分析中国留澳学者杨建破解遗传疾病基因的过程，或许得到非常重要的启示^[33]。

2012年11月底，国内多家媒体相继报道了中国留澳博士后杨建破解遗传疾病基因获劳伦斯奖的消息。在为中国学者获此荣誉而高兴的同时，对中医界开展的证候基因组研究难免产生深深的疑虑。

杨建博士的合作导师维切尔(Peter Visscher)说，“之前人们每次只提取一个基因标记，也称作DNA标记进行研究”，“而杨建的做法是同时提取所有的基因标记，这是一个可以解决问题的决定性的统计手段。”杨建通过由自己开发的统计软件所做的分析显示，疾病的遗传是在几十甚至几百个基因的共同作用下产生的。墨尔本独立医学研究中心百年纪念学院(Centenary Institute)认为，这一发现彻底改变了学者研究人类基因的方式，人们现在已经有意识地使用更大规模的样本。杨建的研究成果，对全面分析、识别遗传性疾病的问题基因具有重要的方法学意义。

由于疾病的遗传是在几十甚至几百个基因的共同作用下产生的，必须针对这一实际问题找到合理的解决办法。杨建博士没有回避这个问题，而是知难而上，他借助建立的统计分析软件，同时提取所有的基因标记，这是在取得方法学突破基础上面向疾病基因谱复杂科学问题采取的正确思路与做法。而我们在辨证诊断标准尚不完善情况下所做的单病单证单基因研究，确实有点“小儿科”了。

面对证候基因相关性研究的现状，学术界不乏思想者。有学者^[34]归纳出证候基因组研究具有样本细化难、采样难、海量数据分析难、中医证与西医病结合难、中医证候理论与基因功能对接难及证候-基因组学应用难6大难题，但并未明确解决6大难题切实可行的具体办法。另可注意到，人们纷纷出谋划策，提出完善以往研究的思路与方法。但无一例外都是修修补补，未能触碰问题的本质。有感于杨建博士的研究，我们的思考不是如何开展辨证组学研究，而是中医界是否有必要开展辨证组学研究？！

显而易见，如果杨建博士建立的分析研究方法是可靠的，中医界首先所要做的是，学习运用这一方法逐一解决具有遗传因素的疾病的全基因表达问题。如果这一研究方法尚处于保护状态，就应自主建立进来。不言而喻，这是确定疾病诊断、监控疾病转归、研制干预药品和评价干预疗效的重中之重。这个问题解决了，所谓中医证候基因相关性问题便水到渠成、迎刃而解（前提是辨证诊断是客观和科学的）。如果这个问题未解决，当前开展的所有研究都是没有意义的。正是基于这一点，在没有解决研究的方法学之前，大规模支持并开展所谓辨证组学研究，将这一研究吹捧到至高无上的学术地位，无限夸大为学术界、行业和国家的重大需求，是典型的学术误导行为，暂且不要说耗费了多少人力、物力和真金白银。尽管如此，这并非是我们最终所要表达的基本看法。

勿需讳言，这里着重想要指出的是另外一个根本性问题，即证候基因相关性研究本身就是一个伪命题。此前，我们分析并披露了冠心病心绞痛、血脂异常、原发性骨质疏松症、高血压病、偏头痛、经前期综合征、功能性消化不良、乳腺囊性增生等近10种疾病的中医辨证问题，确认各病的辨证规范存在完全相同的逻辑问题，即权威文献（包括《原则》、《标准》、学会建立的辨证诊断标准、全国统编中医临床各科教材）之间、权威文献与学术界之间在疾病辨证方面普遍存在严重的逻辑矛盾，主要表现在各病辨证数量相差较大；证的属性互有参差，极不统一；同证异名相当普遍；病辖诸证与所属症状极不吻合，等等。透过这些现象，我们发现一个令人难以置信的学术问题，即西医疾病临床表现与所辖诸证的症状差异十分悬殊，超出西医疾病以外用于辨证的症状甚多，它们既借助中医的证依附于疾病，多半又与疾病没有实际瓜葛，以一种不可思议的虚拟方式存在。由虚拟的症状集合必然抽象出属性各异的虚拟证，进而导致基于西医疾病实现的辨证规范大多化为虚拟状态。这一问题的揭示，确实有些耸人听闻，但糟糕的事情已经毋庸置疑地发生了。接下来必然质疑的问题是，在围绕西医疾病所辨诸证多为虚构的情况下开展所谓证候基因相关性研究，以虚假的辨证为基础和依据，能够得出科学的研究结论吗？！因此，当阐明这一严重的学术问题后，包括证候基因组研究在内的辨证组学研究已经不再是一般的思路方法问题，而是一个科学与伪科学的问题。

综合说来，微观辨证研究和辨证组学研究是同一思路、同一类别、同一性质的研究，两者表现出来的问题也是完全相同的。所不同的是选择的指标多少、高精尖程度以及分析的方法和手段。可以看出，继证和病证结合动物模型研制之后，由辨证失范引发的多米诺骨牌效应正在进一步发酵，随后即将倒下的又将是哪方面与证相关的研究呢？让我们拭目以待。

参考文献

[33]梁茂新，范颖．由中国留澳博士后杨建破解遗传疾病基因说起，中华中医药杂志，2013，28（9）：2669-2671

[34]杨丽萍，闫秀娟，王洪展，等.证候-基因组研究六难及对策，中华中医药杂志，2009，24 （4）：405-407

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